前列腺癌属于家族遗传性肿瘤吗？
前列腺癌属于家族遗传肿瘤吗?前列腺癌是一种高度遗传性的癌症，据估计约40% ~ 50%的前列腺癌与遗传因素有关。流行病学和系谱研究证实前列腺癌具有明显的家族聚集性。在这些家族性前列腺癌中，遗传因素起着特别重要的作用。多个DNA损伤修复基因的生殖系突变已被证明与前列腺癌的遗传易感性相关。
以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是目前公认的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因如ATM、PALB2、CHEK2和错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)也被认为与前列腺癌风险增加有关。其他可能与遗传性前列腺癌相关的基因包括HOXB13等基因。
上述易感基因的生殖系突变不仅导致前列腺癌发病风险增加，而且使前列腺癌具有发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等独特的临床病理表型。
同时，上述易感基因的生殖细胞突变也是药物的靶点，因此家族性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。
虽然在局限性前列腺癌中DNA损伤修复基因的种系突变频率较低(4.6%)，但在转移性前列腺癌中，高达11.8%(82/692)的患者存在DNA损伤修复基因的种系突变，其中包括BRCA2(突变率5.3%)、ATM(突变率1.6%)、CHEK2(突变率1.9%)、BRCA1(突变率0.9%)、RAD51D(突变率0.4%)和PALB2(突变率0.4%)。
这些基因的致病生殖细胞突变与男性前列腺癌风险的增加密切相关。
一项针对1864名前列腺癌患者的研究发现，在65岁时，携带生殖细胞BRCA2突变的男性患前列腺癌的风险是非携带者的8.6倍，绝对风险约为15%。
另一项研究每年对携带BRCA1或BRCA2生殖系突变的男性进行前列腺特异性抗原(PSA)筛查，对PSA异常的男性进行穿刺活检，发现BRCA1或BRCA2突变携带者前列腺癌发病率较高，中高危前列腺癌发病率高于非携带者。
除了BRCA1/2基因外，其他DNA损伤修复基因的生殖系突变也可能不同程度地增加前列腺癌的风险。
DNA损伤修复基因的生殖系突变不仅与前列腺癌的发生风险有关，而且与肿瘤进展快、预后差有关。
加拿大的一项队列研究发现，在319例转移性去势抵抗性前列腺癌患者中检测到包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA在内的DNA损伤修复基因的生殖系突变。
经雄激素剥夺治疗(ADT)后进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的时间较非突变患者短(11.8个月VS19.0个月)，而突变患者进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的时间较短。
经一线内分泌治疗后，转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的PSA进展明显快于非突变患者(3.3个月VS6.2个月，P=0.01)。
一项研究的数据显示，与未发生突变的患者相比，新发病的具有生殖细胞DNA损伤修复基因突变的转移激素敏感前列腺癌患者进展到去势抵抗期更快(8.3个月VS13.2个月，HR =2.37, P<0.001)。
PROREPAIRB多中心前瞻性队列研究发现，DNA损伤修复基因生殖系突变的mCRPC患者前列腺癌特异性死亡风险更高，尤其是BRCA2生殖系突变的患者，肿瘤特异性生存时间较未突变的患者更长，缩短近一半，死亡风险显著增加(17.4个月VS33.2个月，HR=2.10, P=0.026 6)。
其他基因生殖系突变前列腺癌研究发现，与非携带者相比，携带错配修复基因(MLH1, MSH2, MSH6和PMS2)生殖系突变的健康男性患前列腺癌的风险增加了2- 5倍。
另一项研究发现，在错配修复基因中有生殖细胞突变的前列腺癌患者比没有突变的患者发病年龄更早，表型更具侵略性。
然而，错配修复基因的生殖系突变频率在前列腺癌中很低。
以往对高加索人群的研究发现家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突变(以G84E为主)。
目前还没有针对HOXB13突变的药物，这些突变仅对直系亲属的肿瘤风险评估有价值。
风险评估和基因检测1. 目标人群及检测内容遗传性前列腺癌的风险评估需要结合前列腺癌患者的家族史、临床和病理特征。应考虑家族史的情况:
1)兄弟、父亲或其他家庭成员在60岁以前是否被诊断为前列腺癌或死于前列腺癌;
2)同一家族是否有3例及3例以上，包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌、尿道癌等皮肤癌患者，尤其诊断年龄≤50岁;
3)是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史;
4)是否已知该家族携带相关生殖系致病基因突变。
对于极低至中危前列腺癌患者，在最初诊断时无需进行风险评估，在进行检测前，获得家族史和遗传咨询是必要的步骤:
上一篇：推动产前筛查，预防出生缺陷
下一篇：华大基因：2022年半年度报告摘要