细胞凋亡简介

作者：杨超月

细胞凋亡是程序性死亡的严格控制的模式，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。其特征在于明显的形态变化以及特定 caspase 和线粒体控制通路的激活。可以通过内在或外在通路触发。内在通路可以通过细胞应激、DNA 损伤、发育信号、存活因子缺失被激活。通过检测来自其他细胞的细胞外死亡信号来触发外在通路。

可以通过区分形态特征来鉴定凋亡细胞：首先出现的是细胞体积缩小，连接消失，与周围的细胞脱离，然后是细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素C到胞浆，核质浓缩，核膜核仁破碎，DNA降解成为约180bp-200bp片段；

细胞凋亡简介

凋亡过程的信号传递:

细胞凋亡是收缩, 主要经历三个阶段, 先是收到促凋亡信号, 然后细胞进入潜伏期(此时可逆转凋亡), 然后迅速形成凋亡小体。

膜起泡可导致在垂死细胞边缘形成小囊泡，称为凋亡小体。重要的是要注意，细胞膜在凋亡过程中保持完整。由于细胞膜在凋亡过程中保持完整性，因此防止了细胞内细胞因子和消化酶释放到细胞外空间，从而限制了邻近组织的损伤和炎症。然而，通常面对细胞质的细胞膜内的磷脂酰丝氨酸脂质翻转而暴露于细胞外空间。它们的存在是相邻吞噬细胞去除死细胞的信号。

固有的凋亡通路涉及许多保守的信号转导蛋白，并取决于线粒体膜的完整性。Bcl-2 家族中蛋白质活性之间的平衡严格控制着这一过程， Bcl-2 家族蛋白由促凋亡因子（Bax、Bak、Bad、 Bid、 Puma、Bim 和 Noxa）和抗凋亡因子（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1）构成。当具有 BH3 结构域的促凋亡家族成员（如 BAD、BID 和 BIM）在细胞应激期间通过表达变化或翻译后修饰被激活时，就会触发凋亡。然后促凋亡蛋白 BAX 和 BAK 诱导线粒体外膜通透性（MOMP）的变化，从而导致细胞色素 c 从细胞器的膜间空间释放。然后，游离细胞色素 c 与称为凋亡小体的 Apaf-1 形成复合体，该复合物激活 caspase-9 并触发一系列凋亡事件。

抗凋亡家族成员（例如 Bcl-2、Bcl-XL 和 MCL-1）可以结合并抑制促凋亡蛋白以防止凋亡。这些蛋白质通常在癌细胞中具有活性，因此是开发癌症治疗方法的有吸引力的靶标。转化研究集中于以不同方式靶向这些原癌蛋白。一种策略是设计化合物以模拟含有 BH3 的促凋亡蛋白，该蛋白通过与促凋亡和抗凋亡家族成员之间的相互作用竞争来诱导凋亡。

内在和外在的通路最终都取决于 caspase 家族特定成员的蛋白酶活性。这些 caspase 分为两个主要类别。与上游促凋亡信号和活动紧密相联系的“启动型” caspases-2, -8、-9、-10 和 -12通过剪切下游的“执行型” caspases-3、-6、和 -7，从而引起最终导致细胞分解的蛋白质发生改变。靶向这些 caspase 或其底物的裂解特异性抗体是鉴定细胞死亡的重要工具。例如，PARP 和 lamin A/C 等靶标可被执行型 caspase 剪切，而后成为凋亡的有用标志物。此外，凋亡抑制剂（IAP）家族的蛋白质包括 XIAP、cIAP1、C-IAP2、NAIP、Livin 和 Survivin，可阻断不同 caspase 的活性以防止细胞凋亡。例如，XIAP 与caspase-3、-7 和 -9 结合，以抑制其活性并防止关键凋亡蛋白的剪切。IAP 家族成员的表达是细胞存活增强的指标。

当细胞外配体触发细胞表面死亡受体激活后，Caspase 也可以通过外在通路被激活。死亡受体由 TNFR 家族成员（TNFR1/2、Fas 和 DR3/4/5）及其相关的配体（包括 TNF-α、FasL、TRAIL、TWEAK）构成。配体结合诱导受体激活，从而导致激活 pro-caspase 的死亡诱导信号转导复合体（DISC）的形成。复合体的成员包括衔接子蛋白、FADD 和 TRADD 9，它们募集并激活启动型 caspase-8 和执行型 caspase-3。有趣的是，死亡受体通路也可以通过 TNFR2 介导的 NF-κB 信号转导来诱导促存活基因 Bcl-2 和 FLIP 的表达，从而致使细胞存活。

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文章来源于： Bioqure Genetech