当多肽遇上小核酸会擦出怎样的火花

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。

全球主要核酸药物递送系统

核酸药物是生物医药发展的热门前沿领域，包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）等，是基因治疗的一种形式， 核酸药物有望成为继抗体药物后的第三代生物技术产业浪潮，核酸药物给药系统为投资重点，肿瘤精准治疗成其中最大的赛道 。目前全球主要核酸药物递送系统为脂质体纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、以及国内圣诺制药的多肽纳米粒(PNP)。但这些递送系统无特异性靶向或仅为肝靶向，为了拓展其适应症，全球科学家正在不断优化核酸药物的递送技术。

当多肽遇上小核酸会擦出怎样的火花

图1 全球核酸药物递送系统

多肽的特殊优势

多肽具有分子量小、免疫原性低、特异性好、肾排泄等特点，兼具大分子与小分子的优势。多肽靶向功能可在多个应用场景发挥作用。

相比目前的抗体靶向性，多肽改造环化后其亲和力也达到了nM级别，再者内吞效率也不是完全与亲和力相关，多肽内吞后也需要解离。相比抗体多肽生来就具有天然优势，包括分子量小、可任意非天然氨基酸改造来延长半衰期，与抗体分子量相差将近150倍，那么注射剂量差异是相当可观的。这对于杂质控制及降低副作用优势极其明显。

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图2 多肽特点（Bicycle官网）

那么多肽与小核酸偶联的多肽偶联物（PDC)会擦出怎样的火花呢？

表1 全球多肽核酸偶联物研究情况

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Ionis与Bicycle 多肽偶联物（PDC）平台

Ionis与Bicycle在多肽核酸领域的合作独具特色，两者合作建立ASO/peptide platform，双方合作主要基于转铁蛋白受体（TfR1）。

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图3 双环肽特异性结合TfR1

Bicycle筛选的双环肽特异性高，只靶向TfR1，与TfR2无结合活性。因此可以作为靶向肝脏以外组织，适应症得到进一步拓展。TfR1作为在BBB上和肌肉细胞表面特异性高表达的受体，注定在诸多神经系统疾病和罕见病方面有所作为，价值巨大。

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图4 多肽核酸偶联物适应症拓展

另外Bicycle筛选的双环肽特异性除表现在不与TfR2结合，还具有一个非常明显的优势，它也不是转铁蛋白的结合表位，因此不会影响其对铁离子的转运。

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图5 双环肽不占据转铁蛋白结合位点

Alnylam与PeptiDream 多肽偶联物（PDC）平台

2021年7月30日，Alnylam与PeptiDream达成22亿美元合作协议,开发多肽-siRNA偶联药物。Alnylam是全球siRNA细分领域龙头，从其公布的药物递送技术来看，从已批准上市的仅肝靶向的GalNAc，逐步向多肽核酸递送系统发挥发展，技术平台的迅速迭代，是生物技术日新月异的发展态势的一个缩影,可见多肽作为小核酸药物递送方面极具优势。

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图6 Alnylam递送载体的更新迭代

Entrada Therapeutics 多肽偶联物（PDC）平台

Entrada Therapeutics内体逃逸载体（EEV™）平台使用的多肽偶联物摄取率达90%，内涵体逃逸率近50%，而未偶联的核酸摄取非常有限，且内涵体逃逸率低于2%。有限的药物摄取与极低的内涵体逃逸率可能需要高剂量用药，但高剂量可能导致全身剂量相关的毒性。

Entrada公司作为递送的多肽具有以下特点及优势：

1、环肽结构延长了多肽的半衰期并增强其稳定性。

2、CPP具有透过磷脂双分子层的特性，因此可广泛作用于各种细胞。

3、独特的化学结构改善了药物的摄取和内涵体逃逸。