基因突变真的很随机吗？新研究或挑战遗传学经

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

Salvador Luria 和 Max Delbrück 于 1943 年做出的一项重大发现，让两人在 26 年后与 Alfred Hershey 一起摘得了诺贝尔奖。他们发现，细菌出现对某种病毒有抗性的突变速度是一致的，与病毒是否存在无关 [ 1 ] 。基因发生突变的过程（mutagenesis）不受其最终结果的反向影响，这早已成为遗传学的一条定律。但与此定律形成鲜明对比的是，Monroe 等人 [ 2 ] 在《自然》发文称，模式植物拟南芥（Arabidopsis thaliana）在功能更重要和更容易出现有害突变的基因组区段的突变率更低。

通过分析突变积累实验收集的数千个突变，作者发现基因内部序列的突变率比紧邻的外部序列低 58%；必需基因（对物种生存或繁殖起决定性作用的基因）的突变率比非必需基因低 37%。作者还发现，一个基因中有害突变的占比与该基因的突变率之间呈负相关。

在实验室栽培的拟南芥。来源：Jucember/ 维基百科。

基因组中这种具有明显益处的突变率差异并非由 Monroe 等人首次报道。此前就有研究 [ 3 ] 发现，大肠杆菌中表达水平较高的基因突变率更低。这种趋势被认为是一种演化上的 " 风险管理 " [ 3 ] ，因为某个突变造成的损害往往随该突变基因表达水平的上升而增加 [ 4 ] 。另一项研究 [ 5 ] 也提出，人类睾丸中的基因表达水平受到一定的调节，从而能让遗传至后代的基因突变率达到最优。不过，这两项研究的结果尚存争议，因为混杂因素会影响对突变率的估算，而且也缺少解释这些现象的合理机制 [ 6-8 ] 。

那么，是什么机制导致了拟南芥关键基因组区段的突变率会降低呢？Monroe 等人发现，对于一个给定的基因组区段（该研究中指长度为 1000 个碱基的核苷酸序列），其突变率高低与多个基因组特征有关。这些特征包括该区段中鸟嘌呤或胞嘧啶核苷酸占总核苷酸的比例，以及该区段的表观遗传特征——即在不改变 DNA 序列的情况下对基因活性产生影响的分子修饰。这里包括与 DNA 结合的组蛋白上的各种修饰，这些修饰可调节基因表达以及 DNA 复制与 DNA 包装。Monroe 等人认为这些基因组特征以及（尤其是）表观遗传特征共同构成了受到自然选择的、能降低基因组重要区段突变发生率的部分机制。

演化对于突变发生率降低机制的选择压力应该比较弱，因为这种机制不会直接影响携带该机制的生物体的适应性。确切地说，这类机制影响的是其后代的适应性，因为后代新出现的突变数量各不相同 [ 9 ] 。在拟南芥等通过自交（即来自同一生物体的雄性配子和雌性配子的结合）繁殖的生物体中，对此类机制的自然选择强度约等于该机制在每代每个个体中所阻止的有害突变的数量 [ 9,10 ] 。Monroe 等人估计，在遗传漂变（即群体中遗传变异频率的随机波动）的作用下，如果某个机制能将拟南芥必需基因的突变率降低 30%，那么这种机制必然能对拟南芥全部必需基因的至少 1/3 的编码序列造成影响，只有这样才能被自然选择保留下来。因此，除非能造成大而广泛的影响，否则降低突变发生率的机制很难通过适应性演化而产生。

理论上，这种对基因组重要区段突变发生率的抑制作用可能有两种来源。第一种理论认为，因为表观遗传修饰可以调节基因表达，所以在基因内外的基因组区段之间，以及在表达水平或调控上迥异的不同基因之间（例如一些基因在体内广泛表达，而另一些基因仅在特定组织中或仅在某些环境因素的作用下才表达），表观遗传特征可能也不相同。因此，一个基因组区段的表达或调控与该区段功能重要性的相关性，也许会相应使得一个区段的表观遗传特征与其中某个突变为有害突变的概率之间存在相关性。因此，如果某种表观遗传特征与有害突变发生率较高相关，能降低具有这一特征区段的突变发生率的机制，可能会在自然选择下得到演化（图 1a）。

基因突变真的很随机吗？新研究或挑战遗传学经

图 1 | 基因组重要区段突变率降低的机制。Monroe 等人 [ 2 ] 通过分析模式植物拟南芥的突变发现，对植物生存和繁殖至关重要的基因组区段的突变少于其他区段（表现为突变发生率降低）。突变率的这种差异可能源于两种可能。a，如果某一基因组特征或表观遗传特征（即在不改变 DNA 序列的情况下影响基因活性的修饰）存在于基因组重要区段但不存在于非重要区段，自然选择可能会产生某种与该特征相关、促进突变率降低的机制。这将在多代繁殖后降低基因组重要区段的突变数量。b，上述分子特征与突变率降低之间的关联可能是某种固有属性或是其他生物过程的副产物，无需自然选择的参与。