Nature：饮酒引起的DNA损伤竟可以修复？新方法安

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

近日，《Nature》再次发文，酒精引起的DNA交联可以通过两种不同的机理修复，有望因此找到治疗FA（范可尼贫血）的策略，甚至降低酒精性癌症的发病率。

乙醛是一种有毒物质，当体内含量过高时，乙醛会堆积在细胞里，造成一种危险的DNA损伤-链间交联(ICL)，该损伤将DNA的两条链粘在一起。结果，它阻碍了细胞分裂和蛋白质生产。最终，ICL损伤的积累可能导致细胞死亡和癌症。万幸的是，机体存在自我保护系统，细胞也不例外，可以修复这种类型的DNA损伤。乙醛引起的针对ICL的第一道防线是ALDH2酶，该酶会将乙醛分解成乙酸，然而，大约一半的亚洲人口体内的乙醛脱氢酶2基因突变了，无法正常工作了，所以亚洲人酒精性癌症的发病率很高。

前面我们提到过，乙醛累积会造成DNA损伤，进而引起FA，FA是一种罕见的常染色体或X染色体隐性遗传病，其临床表现为进行性骨髓衰竭、恶性血液系统肿瘤等，该疾病的主要特征是患者DNA发生自发断裂以及交联剂诱导后可产生DNA链间交联(interstand cross-links, ICL)现象。乙醛解毒和FA途径的联合失活诱导突变，加速恶性肿瘤的发展并引起血液干细胞的快速消耗，对于乙醛脱氢酶2基因失活的人而言，身体的第二层自我保护机制就是修复乙醛导致的DNA损伤。然而，乙醛引起的DNA损伤性质及修复问题至今仍是未解之谜。

为此，来自Puck Knipscheer(Hubrecht研究所)和Ketan J. Patel(MRC分子生物学实验室)小组的科学家研究了针对酒精诱导的ICL的第二道防线：修复DNA损伤的机制。研究人员使用爪蛙卵(Xenopus laevis)(生物学研究中常用的动物模型)的卵中提取的蛋白质提取物研究了这些机制。通过使用这些提取物修复乙醛形成的ICL，他们发现了修复ICL损伤的两种机制：其中一种便是已知的Fanconi贫血(FA)途径，目前已鉴定出22种“FANC“蛋白参与该途径，它通过切除来运作—类似于修复化学治疗剂顺铂引起的链见交联机制，然而，与顺铂诱导的交联修复相比，乙醛诱导的交联修复导致突变频率和突变谱改变。除了FA通路，他们还发现了一个更快的修复机制存在，大约有一半的乙醛诱导的DNA交联是未知的修复方式修复的。