Cell：关于抗癌热门靶点CTLA-4的分子机制

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

伦敦学院大学传染病与免疫系的Lucy S.K. Walker与David M. Sansom两人在《Cell：trands in immunology》杂志发表了目前最热的癌症免疫治疗靶点CTLA-4的综述性文章。总结了CTLA-4的结构、工作机理以及在正常免疫调节以及各大类疾病发生过程中的作用。

CTLA-4的全称叫做细胞毒性T细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4），它是T细胞表面表达的一类共刺激分子（co-stimulatory molecule）。与CD28的功能类似，在T细胞激活过程中，CTLA-4能够与APC表面的CD80/CD86特异性结合来激活下游信号。

研究发现，T细胞中主要表达CTLA-4的细胞为调节性T细胞（Treg），一类可以负向调节细胞免疫的T细胞；在缺失CTLA-4受体时，小鼠表现出T细胞过度活化伴随严重的自身免疫病。以上结果可以得出，Treg需要通过CTLA-4行使其功能。另外，CTLA-4也在conT细胞中有表达，其作用是抑制T细胞激活的信号传递。

为了了解CTLA-4信号传递的机制，需要首先了解其基本结构。CTLA-4作为一类膜蛋白，其胞内端只有36个氨基酸，这部分氨基酸序列构成了一种叫做ITIM（immune tyrosine inhibitory motif），与CD28胞内的ITAM（immune tyrosine activating motif）相对。

与CD28的另外一个不同点是：CTLA-4具有高度内吞的特性，大部分时间里CTLA-4是在胞内小体中存在。CTLA-4通常以同源二聚体形式存在，与配体的结合并不会改变其构象。对于CTLA-4是否干扰了TCR 早期的信号传递，研究人员目前还未得出一致的结果。一些人认为CTLA-4干扰了TCR zeta链的磷酸化，或者下游蛋白zap-70的磷酸化与向膜区域的聚集；但另外一些人则不同意此观点。另外，目前的一些研究认为PKC-η参与了CTLA-4下游的信号传递。

鉴于目前CTLA-4抑制T细胞激活的功能并不清楚，目前的结论停留在CTLA-4与CD28竞争性地结合APC上面的CD80/86，从而CD28的结合受到了阻碍，进而影响conT细胞的激活。然而，由于在Treg细胞中TCR以及CTLA-4对于Treg的抑制性作用都是必要的，因此CTLA-4在Treg中的作用可能还有另外的机制。一部分对CTLA-4机制感兴趣的课题组发现了CTLA-4对于T细胞迁移能力，以及对其他正向调控分子表达水平的影响，但结论仍然不清晰。

近年来一个有趣的发现是关于CTLA-4各部分的作用的研究。研究人员将CTLA-4的胞外端蛋白导入缺失CTLA-4的小鼠体内，发现Treg的活性得到了充分的恢复。说明CTLA-4的胞外端足以提供抑制能力。那么就暗示了CTLA-4可能并不存在所谓的信号传递过程，而且，CTLA-4的胞内端作用可能十分有限，做多提供亚细胞定位的功能。

综上，目前对于CTLA-4的研究结果还停留在物理作用的阶段。不过，即使机制目前十分模糊，并不影响临床上抗CTLA-4药物对于唤起免疫反应，治疗肿瘤发生中的正面效果。不论是分子信号还是纯物理作用，只要是具有临床治疗的意义，这一类药物就会得到广泛的重视。