乙肝新机制发现，我国科研人员设计合成，化合
原创 乙肝新机制发现，我国科研人员设计合成，化合物5I可为TLR8激动剂
2022-03-24 23:59 来源: 小番健康
原标题：乙肝新机制发现，我国科研人员设计合成，化合物5I可为TLR8激动剂
为了推动一种候选药物进入临床开发，研发人员也许会夜以继日的工作来实现这一目标！
在乙肝小分子候选药物开发中，由于目前已有聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）、恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和艾拉酚胺替诺福韦（TAF），新药研发转向针对HBV生命周期更多步骤寻找靶点。
乙肝新机制发现，我国科研人员设计合成，化合物5I可为TLR8激动剂
Peg-IFN，因为它采用皮下注射方式给药和带来的显著不良反应，目前药物市场中，它占很少比重。每日口服一次ETV、TDF和TAF可以显著抑制HBVDNA（乙肝病毒载量），这已经被临床研究者在广泛的临床试验中证明，但它们对HBV感染的肝细胞中的cccDNA（乙肝病毒复制模板）并没有直接作用，因此，只能够通过长期使用核苷类来维持强效抑制HBV，但它们可以实现乙肝表面抗原（HBsAg）清除的比例很少。
长期使用核苷类，也会带来一些问题，比如成本不断增加、药物依从性变差等。通过以上归纳全球乙肝药物格局，您应当已经了解开发针对HBV生命周期不同于核苷（酸）类似物（NUC）已是迫在眉睫，全球也将HBV称为极度未满足的医疗需求。
我们会看到许多国外新药陆续披露临床开发进展，但也不要忘记国内科研人员也正积极推动慢乙肝创新药开发工作，相较于国外，国内已有一种衣壳蛋白变构成调节剂GLS4进入3a期临床研究中，这是新药的申办者和研究者共同努力的结果。
最近，在药物化学杂志Journal of Medicinal Chemistry上，我国科研人员继续介绍具有TLR8激动剂的抗HBV药物，一种新型喹唑啉酮衍生物的设计与合成。我国科研人员旨在说明，制备并合成了一种有别于以往核苷类药物的新机制化合物，它是一种TLR8激动剂。
在Journal of Medicinal Chemistry上，科研人员通过分析目标化合物的细胞毒性，靶向化合物对HBVDNA复制的抑制作用，活性化合物对HBVDNA复制产生耐药性的抑制作用以及化合物 5I对TLR8激动剂作用和分子建模分析等，强调了喹唑啉酮衍生物被制备可以作为具有TLR8激动剂作用的抗HBV药物。
科研人员介绍，HBV感染是对全球公众健康的威胁。在本研究中，合成了一系列新型喹唑啉酮衍生物 (5a-q)，并将其作为新型抗HBV药物进行评估。其中，化合物 5I对野生型和HBV耐药毒株（拉米夫定和恩替卡韦）的HBVDNA复制也具有有效的抑制作用，IC50 值分别为 0.15 和 0.10 μM。
值得注意的是，5I 的选择性指数值高于 66.67，表明其具有良好的安全性。分子对接研究表明，化合物5I 很好地适应了TLR8蛋白-蛋白界面的结合口袋。双荧光素酶报告基因检测进一步证实，化合物5I可以剂量依赖性地激活TLR8，从而有效的诱导TLR8依赖性NF-κB的活性。总体来说，化合物5I 在体外显示出有效的抗HBV活性和 TLR8激动剂作用，可能是一种潜在的抗HBV免疫调节剂，值得进一步研究。
小番健康结语：在我国科研人员完成的这项设计与合成新型喹唑啉酮衍生物工作中，建议读者需要了解这些专业知识。第一，科研人员合成的化合物5I，它对野生和耐药HBV毒株均显示出有效抗HBV活性。第二，5I可以很好地适应TLR8蛋白-蛋白界面的结合口袋，并以剂量依赖性方式激活TLR8，从而诱导TLR8依赖性NF-κB 活性。
插个题外话，新药研发是多学科专业人士参与的合作项目，主要把新药研发分成临床前和临床研究阶段。新药研发还有申办者和研究者之分，申办者一般在国内指药企，研究者一般指医生，当新药进入临床研究时，按照药品法规定，申办者需要监督研究者工作，所以，申办者与研究者之间是一种相互合作、相互监督的关系。
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