ACC.22丨聂晶：一项随机、双盲、对照靶向脂蛋白

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

ACC.22丨聂晶：一项随机、双盲、对照靶向脂蛋白(a)的小干扰RNA安全性及有效性的I期临床研究——APOLLO研究

2022-04-05 20:26 来源: 本地小王知万事

原标题：ACC.22丨聂晶：一项随机、双盲、对照靶向脂蛋白(a)的小干扰RNA安全性及有效性的I期临床研究——APOLLO研究

研究背景

ACC.22丨APOLLO

脂蛋白(a)又称Lp(a)，是由LPA基因编码在肝脏产生的一种载脂蛋白apo(a)，进而合成Lp(a)。它长期以来一直被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。既往研究表明，血浆Lp(a)浓度与心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病和心血管死亡的风险之间存在因果关系。近年来，人们一直在努力开发RNA靶向疗法，以减少肝脏apo(a)的产生，从而降低血浆Lp(a)的浓度。人们发现siRNA是一种双链RNA，旨在降解特定的mRNA，抑制靶基因的翻译。目前研究聚焦于使用SLN360降低Lp(a)的替代策略，SLN360是一种针对LPA信使RNA的短干扰RNA（siRNA）。因此，APOLLO研究旨在评价受试者对SLN360的耐受性及其降低Lp(a)的有效性。

ACC.22丨聂晶：一项随机、双盲、对照靶向脂蛋白

图1：SLN360作用机制

研究设计

ACC.22丨APOLLO

APOLLO研究是一项随机、双盲安慰剂对照试验。在试验早期，研究人员在三个国家的五个医疗中心共招募32人。随机抽取8名受试者注射安慰剂，其余受试者通过单次皮下注射接受四剂SLN360（分别为30 mg，100 mg，300 mg和600 mg）。在注射后的前24小时内密切观察受试者，然后追踪随访5个月。主要终点是安全性和耐受性评估。次要终点包括最长随访时间为150天时血浆Lp(a)浓度的变化。

主要纳入标准：年龄≥18岁、既往无动脉粥样硬化性心血管疾病史、血浆Lp(a)浓度≥150 nmol/L(约>60 mg/dL)、BMI在18-48kg/m 2 之间。

主要排除标准：中重度肝硬化、HIV、乙型肝炎病毒检测阳性以及其他可能增加药物性肝损伤或可能影响SLN360药理学的肝脏疾病、血小板计数低于正常下限、ALT或AST高于正常值上限的1.5倍、胆红素高于正常上限或者eGFR<60 mL/min/1.73 m 2 。

主要终点：SLN360的安全性及受试者对SLN360的耐受性。

次要终点：基线及给药后150天后血浆Lp(a)浓度、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和SLN360血浆药代动力学变化（最大浓度、最大浓度时间、曲线下面积和最后可测浓度）。

探索性终点：载脂蛋白B、氧化性低密度脂蛋白和密切相关的炎症生物标志物，如白细胞介素6和C-反应蛋白水平的变化。

ACC.22丨聂晶：一项随机、双盲、对照靶向脂蛋白

图2：实验研究流程

研究结果

ACC.22丨APOLLO

基线特征：受试者在年龄方面：接受300 mg SLN360组年龄较大，中位年龄为58.7（13.2）；在性别方面：安慰剂组男性较多，其中75%都为男性。接受30 mg SLN360的受试者血浆脂蛋白(a)、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B基线水平与其他组相比较高。在既往高血压、糖尿病史、BMI、种族等方面无显著性差异（表1）。

表1：人群基线特征

ACC.22丨聂晶：一项随机、双盲、对照靶向脂蛋白

主要终点：SLN360在32名健康人体内的安全性和耐受性良好，仅在注射部位观察到轻度的不良反应。在45天随访时，在30 mg SLN360组出现了1名受试者因发热和严重头痛入院，原因是曾在38天时接种了SARA-CoV-2疫苗（表2）。

表2：主要终点事件

ACC.22丨聂晶：一项随机、双盲、对照靶向脂蛋白

次要终点：安慰剂组和30 mg、100 mg、300 mg和600 mg SLN360剂量组Lp(a)变化的中位数分别为−20（IQR，−61~3）、−89（IQR，−119~−61）、−185（IQR，−226~−163）、−268（IQR，−292~−189）、−227（IQR，−270~−174）nmol/L。安慰剂组和30 mg组、100 mg组、300 mg组和600 mg组的最大中位数百分比变化分别为−10%（IQR，−16%至1%）、−46%（IQR，−64%至−40%）、−86%（IQR，−92%至−82%）、−96%（IQR，−98%至−89%）和−98%（IQR，−98%至−97%）。对于所有治疗组，Lp(a)水平百分比变化的最低点出现在给药后30至60天（图3）。

ACC.22丨聂晶：一项随机、双盲、对照靶向脂蛋白

图3：次要终点事件