速递！炎明生物细胞焦亡药物分子取得突破性研

作者：张馨予

　　8月25日，北京炎明巴西vs瑞士让球有限公司（以下简称“炎明生物”）宣布，其在针对Gasdermin家族蛋白开发抑制细胞焦亡的全新药物分子项目上取得突破性进展。炎明生物的研发团队针对其自主发现的、靶向细胞焦亡的高亲和力小分子抑制剂，在世界上首次解析了Gasdermin蛋白和小分子抑制剂复合物的高分辨率晶体结构，揭示了小分子药物如何能够抑制Gasdermin蛋白发挥膜打孔功能的全新作用机制。

　　炎明生物由邵峰院士和邓天敬博士于2020年共同创立，致力于开发治疗炎症和肿瘤的革命性创新药物，并以中国科学家的科学发现为基础、以原始创新为驱动，打造全球领先的中国巴西vs瑞士让球公司。基于邵峰院士有关天然免疫和细胞焦亡通路上的重大科学发现，炎明生物选择尚未被攻克的在炎症和肿瘤的关键问题为主要研究内容。

　　在人体内，细菌与我们长期共存。多数细菌与人类和平共处，帮助我们消化食物，甚至抵抗其它有害病原菌。但另一些细菌则对人体有害。机体免疫系统如何区别有益和有害细菌，有效发起免疫反应，是生物学研究的重要问题。

　　过去十多年来，邵峰博士课题组发现了几种特异识别侵入细菌的细胞浆型式识别分子，揭示了宿主细胞炎症反应中区别致病菌和非致病菌的分子机理。其中最重要的是，他们发现炎症蛋白水解酶caspase-4和-5是细胞内识别内毒素LPS（革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖）的受体。细菌侵入宿主细胞可以直接与炎症caspase 4/5结合来激活细胞激素和焦亡（pyroptosis）模式的细胞死亡，促进细胞激素释放到血液，引起抗细菌的炎症反应。

　　Gasdermin家族蛋白包含GSDMA，GSDMB，GSDMC，GSDMD，GSDME和DFNB59六个成员。2015年，邵峰博士实验室里程碑式地首次揭示了Gasdermin D（GSDMD）是细胞焦亡的执行者，并且发现该家族成员（DFNB59除外）的N端结构域均具有诱导细胞焦亡的功能。该发现被Nature Reviews Immunology杂志评为过去20年免疫学领域的20项标志性进展之一。2019年，邵峰博士荣获“未来科学大奖”，以表彰他发现人体细胞内对病原菌内毒素LPS炎症反应的受体和执行蛋白。

　　来自邵峰实验室和国际上其他团队的后续研究表明，Gasdermin家族蛋白在脓毒症、多发性硬化、哮喘、化疗药物导致的炎性损伤、病毒感染或CAR-T治疗引起的细胞因子风暴以及炎症性肠病等多种炎症性疾病中发挥关键作用。因此，开发特异性的Gasdermin抑制剂，有望会为这些临床未满足需求提供全新的解决方案。

　　炎明生物联合创始人、董事长、中科院院士邵峰博士表示：“更为重要的是，该突破性进展也说明，开发针对包括GSDMD在内的Gasdermin家族蛋白的特异性小分子抑制剂完全是可行的，并提供了清晰的技术路线。”

　　炎明生物联合创始人，首席执行官邓天敬博士表示：“这是世界上第一个特异性针对Gasdermin蛋白的抑制剂。从我们找到苗头化合物，到将其细胞的活性提高数百倍，并在和疾病相关的原代细胞上获得纳摩尔级的化合物，直到最终得到其和蛋白结合的高分辨结构，只用了短短一年时间。同时，炎明在另一个炎症项目上也取得突破性进展，从HTS到获得国际上第一个复合物共晶结构只用了6个月。这些成果验证了炎明生物的世界级药物研发能力，同时也证明了我们在中国能够做出领先世界的从0到1的新药研发。我们不单在多个Gasdermin项目上取得了突破，在其他的天然免疫调控的项目上也获得了重大的进展。炎明生物目前正在进行多个全新靶点、全新作用机制的新药研发项目，最快的项目已经进入了临床前的研究阶段。预计在2023年还将有多个项目会进入IND Enabling阶段。”

　　参考资料：

　　[1]开发first-in-class细胞焦亡药物！炎明生物解析首个Gasdermin蛋白与候选药物分子复合物的晶体结构. Retrieved Aug 25 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/u6A2jiMGSUCrhudNETFQ1g

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