小分子新冠口服药，疫苗之后的又一台印钞机？

作者：杨超月

原标题：小分子新冠口服药，疫苗之后的又一台印钞机？

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“雷神之锤”：被寄予厚望的新冠病毒口服药

“Molnupiravir这个名字确实恰如其分——它是以雷神之锤Mjollnir来命名的。这款药物是一种对抗新冠病毒的锤子，不管新冠病毒会进化出什么样的变体。”默沙东公司全球研发主管Dean Li这样说。

不难看出，默沙东对莫努匹韦寄予厚望，希望它如电影中，雷神之锤给予灭霸致命一击一样，也能一锤“KO”掉新冠病毒。

不过看起来，新冠病毒要比灭霸狡猾得多。

新冠病毒是已知基因组最大的RNA（核糖核酸）病毒之一，由3万个碱基对编码完成。也正是由于这种复杂性，导致很难找到有效药物来治疗。

聚合酶是病毒复制的关键，你可以将其看作病毒发展的引擎。为了保证数量如此巨大的碱基对能够被精确复制，新冠病毒还在其复制过程中设置了“纠错”功能。除了纠错外，这一功能还可以检测出抗病毒药物。有科学家认为，可能正是这一功能导致瑞德西韦对新冠病毒几乎无效。

理论上，如果破坏了聚合酶，病毒就将熄火，停止复制。这也是瑞德西韦的治疗机制，其在带有病毒遗传物质链的复制过程中，引入了一个终止病毒复制的构件。错误的构件应终止病毒复制过程，但在纠错功能加持下，病毒发现了这一错误构件，短暂停止后便可恢复正常，继续复制。

就像一些沙子进入了齿轮，虽然带来了些许缓和趋势，但之后，一切都继续进行。

面对狡猾的新冠病毒，瑞德西韦希望阻止其复制，同为小分子抗病毒药物的莫努匹韦则选择了另一种方式，依靠“间谍”来给病毒RNA引入突变，目的是让病毒“失效”，不再对人体产生损害。

小分子新冠口服药，疫苗之后的又一台印钞机？

莫努匹韦是在体内经代谢后得到有抗病毒活性的NHC（核糖核苷类似物β-d-N4-羟基胞苷），NHC在病毒RNA中掺杂了大量的碱基A与G，造成RNA复制过程中出现大量的错误，从而诱导病毒突变，最终合成的是一些不具备感染性的假病毒。

简单来说，你可以将病毒视作一个流水线工厂，而在病毒的流水线上，一个错误的零件被安装在了病毒的关键部位上，以至于后续产生出的病毒都无法正常工作。

更关键的是，其作用在新冠病毒基因的复制过程中，而变异病毒突变点位基本都在刺突蛋白上，也就是说变异的新冠病毒并不会影响莫努匹韦的作用。

也就是说，莫努匹韦无惧病毒变异。而这一点恰好弥补了，新冠疫苗和中和抗体很难对变异病毒发挥作用的缺点。

从临床数据来看，莫努匹韦也确有几分给予新冠病毒重锤的潜力。

在默沙东与Ridgeback的莫努匹韦三期临床试验中，使用莫努匹韦治疗的患者，住院或死亡风险降低了50%，并且在28天随访中，治疗组无死亡案例，而安慰剂组出现8例死亡。

对于新冠的预防和治疗，大家最关心的还是重症率和病死率。而从临床数据看，莫努匹韦可以有效阻止接受治疗的轻、中症患者向重症转化，且无死亡案例。这无疑算是好消息。

不过有些人可能会有疑问，虽然降低50%的数据也还不错，但相比较之下，已上市的再生元的中和抗体可以降低住院率约70%，比新冠口服药要高出不少，为什么没有人称其为“人民的希望”？

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小分子药物，凭什么让市场为之疯狂？

答案是，中和抗体长板突出，短板也很突出。而一个木桶能乘多少水，是由短板决定的。

截至目前，新冠疫苗研发方面，全球已有mRNA、灭活、重组蛋白、腺病毒载体等多个技术路径的疫苗获批上市；

治疗药物方面，也已有几款获FDA批准或紧急使用授权的药物，包括2个小分子新冠药物—瑞德西韦和巴瑞替尼，3个新冠中和抗体疗法—Casirivimab和Imdevimab联合疗法（再生元）、Bamlanivimab和Etesevimab联合疗法（礼来/君实生物）、Sotrovimab（GSK/Vir Biotechnology），以及抗细胞因子受体抗体托珠单抗。

抗体疗法一直都是最受关注的疗法之一，但在抗疫战场上，想要成为“人民的希望”，并不能从降低住院风险，这一单一维度出发。

现实的情况是，目前全球新冠病的感染者超2.3亿。在患者基数如此庞大的情况下，评价一款新冠药物还要从价格、成本、产能、可及性多方面综合考量。