解答自噬体领域谜题，清华大学葛亮团队发现新

作者：张馨予

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自噬，是所有活细胞的核心功能之一。

早在 19 世纪 60 年代，科学家提出 " 细胞自噬 " 的概念，此后数年来，偶有一些星星点点的发现，然而不足以满足科学家的好奇心。

直到因 " 在细胞自噬机制方面的发现 " 而获得诺贝尔生理学或医学奖的大隅良典（Yoshinori Ohsumi），通过对酵母的极其巧妙的实验，证明了自噬过程的存在，还找到了调控基因，" 自噬体 " 才算被揭开了神秘面纱。

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图丨细胞自噬的过程（来源：Journal of Biological Chemistry）

但是，科学家们依然不止步于此，因为人们对内膜系统是如何重塑形成双层膜自噬体的机制知之甚少。细胞内膜系统经历重组以支持自噬体的形成，这是自噬的核心步骤。

近日，清华大学葛亮研究小组在 Cell Research 发表了一篇论文，详细报道了一条由 TMED9 和 SEC12 蛋白相互作用介导的 ERGIC-ERES 新型内膜互作调节自噬体膜形成的分子通路。

解答自噬体领域谜题，清华大学葛亮团队发现新

葛亮是清华大学的研究员，此前在中国科学院生物化学与细胞生物学研究所宋保亮教授实验室攻读博士学位，主要研究胆固醇吸收的分子机制。

2011 年，葛亮博士在加利福尼亚开始博士后学术生涯，后又在伯克利加州大学伯克利分校跟随 2013 年的诺奖得主 Randy Schekman，在课题组担任研究专家职位。在那里，他了解了 LC3 脂质和内质网、高尔基体中的成分在自噬体发生的重要作用。

葛亮博士于 2017 年底在清华大学生命科学学院成立了自己的实验室，他的团队以细胞生物学与生物化学技术、小鼠模型和计算生物学相结合，研究自噬和非传统的蛋白质分泌的机制。致力于解答 " 细胞在外界压力下如何维持内部稳态平衡？" 这一细胞生物学的本质问题。

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图丨葛亮（来源：清华生命科学院官网）

葛亮实验室的研究主要集中在三个相互关联的细胞学过程：细胞自噬（应激状态下细胞自我清理和更新内部物质的过程）、非经典分泌（近来发现的应激状态下不依赖于传统内质网高尔基体运输的分泌过程）和细胞器互作（细胞器之间通过接触相互协作调控细胞生命活动和应激的过程）。

他们运用细胞生物学、生物化学、动物模型和计算生物学等手段，研究这三个过程的细胞内调节和相互作用的分子机制，以及其生物学意义和相关人类疾病。

发现通路，解答两大谜题

几十年来，许多研究依靠亚细胞共定位来判定某一细胞器和自噬体的关联性，而葛亮在 Randy Schekman 实验室的工作，了解到内膜系统中的内质网 - 高尔基体中间体（ER-Golgi intermediate compartment， ERGIC）可以直接促进自噬体膜的产生。

后又发现饥饿状态下细胞内质网（ER）上的 ERES（ER-Exit Site）重塑，似乎和 ERGIC 产生一定联系促进自噬体的形成。

当时，葛亮并没有解答出，" 为什么自噬体膜的来源是 ERGIC？"" ERGIC 和 ERES 是如何作用形成自噬体膜的？"，这两大谜题。

最近发表的论文，给出了答案。

研究小组通过体外重建自噬体的脂化系统、膜泡分离和质谱鉴定，发现 ERGIC 蛋白 TMED9 在调控自噬体产生过程中发挥重要的作用。TMED9 缺失细胞内自噬体产生水平下降。

TMED9 是一种膜蛋白，属于 TMED（transmembrane emp24 domain-containing ( TMED ) proteins）家族的一员。

通过电镜和 3D 多色 STORM 成像技术，研究团队发现 TMED9 参与调节饥饿状态下 ERGIC-ERES 之间的相互联系。

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图 | 电镜下显示，APEX2 标记的 TMED9-ERGIC 膜和双层膜自噬体紧密关联（来源：论文）

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图丨利用 3D 多色 STORM 成像技术，显示，TMED9 在饥饿条件下定位于 ERGIC 和 ERES 的交界处（来源：论文）

而 TMED9 又是如何在此过程中发挥作用的呢？他们发现，ERGIC 上的 TMED9 通过结合 ERES 上的 SEC12，促使一类新型内膜互作 ERGIC-ERES 互作的形成。