Cell综述：T细胞耗竭

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　生物通报道：当遭受慢性感染(诸如丙型肝炎、艾滋病和疟疾之类的病原体)时，人体免疫系统和病原体相互对抗而进入一个漫长的僵局，没有一方能够获得优势。然而，在一段时间之后，免疫细胞被耗竭，这样免疫系统遭受破坏，从而让病原体获得优势。

因此所谓T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）就是指常见慢性感染和癌症患者体内T细胞功能丧失。由于长期暴露于持续性抗原和炎症，精疲力竭的T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失。不过这种耗竭是可以逆转的，至少部分逆转，这主要通过阻止PD-1之类的抑制性通路。

2012年，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的John Wherry博士研究组利用遭受慢性病毒感染的模式小鼠来绘制当免疫系统处于长期战争状态时所产生的T细胞反应。他们发现两种不同类型的病毒特异性CD8+T细胞——一类表达高水平蛋白T-bet，另一类表达高水平蛋白Eomes——一起发挥作用来抑制这种感染。

而且他们发现这两种细胞群体似乎存在一种祖细胞-成熟细胞的关系。表达T-bet的细胞似乎作为祖细胞(也就是干细胞)发挥作用。这些细胞能够通过分裂来再生和维持病毒特异性的T细胞。但是它们也通过分裂而分化为成熟的终末分化的表达Eomes的细胞。这些表达Eomes的细胞更加有效地对抗病毒本身，但是不能够进行自我复制。

同年，另外一个研究组发现TLR7蛋白能决定机体是否能成功清除持续性感染。一些TLR7缺陷型小鼠体内存在大量的T细胞耗竭。

耗竭的T细胞产生的攻击感染细胞的分子更少。这种情况在TLR7正常小鼠体内也存在，不过感染LCMV Cl 13后60至90天该小鼠的T细胞会重获活力，帮助机体排出病毒。而TLR7缺陷型小鼠的T细胞不能重获活力，这种T细胞耗竭伴随着感染在机体内长期存在。研究发现在HIV、乙肝和丙肝感染中也存在T细胞耗竭现象。

此后，Wherry博士研究组又发现慢性的病毒或寄生虫感染会影响记忆T细胞的发育。

研究人员指出，这种旁效应不只出现在小鼠中。他们收集了丙肝患者和健康人的巨细胞病毒特异性T细胞，分析了其中的基因转录情况。在这两组基因表达谱中，慢性感染的旁效应表现得很明显，许多与T细胞记忆相关的关键基因都出现了差异性的表达。

有统计显示，在发展中国家轮状病毒和脊髓灰质炎病毒的疫苗接种只有50%的效力，但在发达国家这些疫苗能达到80%-90%的效力。

研究人员发现，旁感染对免疫记忆的影响不依赖于免疫系统对感染的初步应答。而是之后的慢性炎症减少了记忆T细胞的形成，降低了它们保护机体对抗感染的能力。

研究团队总结道，长时间的炎症会干扰效应T细胞向记忆T细胞的转变。也就是说，持续性感染会通过慢性炎症，阻碍免疫系统的一个关键能力。

（生物通：万纹）

原文摘要：

SnapShot: T Cell Exhaustion

Exhaustion is a state of T cell differentiation common during chronic infection and cancer that results in T cell dysfunction. Exhausted T cells (TEX) progressively lose effector functions and develop defects in memory T cell properties due to exposure to persistent antigen and inflammation. Exhaustion can be reversed, at least partially, by blocking inhibitory pathways such as PD-1, resulting in improved pathogen or tumor control. To view this SnapShot, open or download the PDF.