治疗自身免疫疾病和炎症，激酶抑制剂大显神通
Nature重磅盘点 | 治疗自身免疫疾病和炎症，激酶抑制剂大显神通
2020-11-03 14:58 来源:美柏医健
原标题：Nature重磅盘点 | 治疗自身免疫疾病和炎症，激酶抑制剂大显神通
炎症是免疫系统对损伤和感染的一种生理反应。这一过程会向免疫系统发出信号，使其能够治愈和修复受损组织，并保护自身不受病毒和细菌等感染因子的伤害。然而，持续性或不恰当激活的炎症会导致疾病。慢性炎症导致一系列疾病的发生，如：类风湿关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、牛皮癣和特发性肺纤维化(IPF)等。而病毒和细菌感染或其他损害(如毒素、化学物质等)可导致无法控制的急性炎症反应和损伤，如急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome, ARDS)等。
自身免疫性疾病是指免疫系统错误地攻击自己身体的疾病。目前，自身免疫性疾病呈现上升趋势，世界上大约有3%患者患有大约100种不同的自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE，影响多种器官)、1型糖尿病(影响胰腺)、多发性硬化症(影响中枢神经系统)、腹腔疾病(影响小肠)、原发性胆汁性肝硬化(影响肝脏)、慢性自发性荨麻疹(影响皮肤)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP，影响血小板)、自身免疫性溶血性贫血(影响红细胞)和IgA肾病(影响肾小球)等。
研究炎症和自身免疫性疾病的信号通路对于疾病的治疗有很大的指导意义。激酶是催化蛋白质磷酸化过程的酶，可使细胞中三分之一的蛋白质磷酸化，在信号转导过程中发挥重要作用。目前已经有多种生物制剂(如抗体拮抗剂或融合蛋白)或小分子激酶抑制剂（见图1）进入临床前和临床研究阶段，它们通过作用于相关的信号通路来治疗炎症和自身免疫疾病。例如，JAK抑制剂已经被证明对类风湿关节炎有效，并且对其他一些适应症(克罗恩病、斑秃、牛皮癣、阿尔茨海默病等)的研究也正在进行中。
在下面的内容中我们将概述九大类激酶，以及激酶抑制剂在各种炎症和自身免疫疾病中的作用【1】。
1、JAKs和TYK2JAK家族的激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶TYK2。JAKs从多种细胞因子受体中转导信号，如白介素、干扰素、生长激素和促红细胞生成素等（见图2）。JAKs转导IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R和I型干扰素的信号通路，这些都已被证实为类风湿关节炎、哮喘等不同疾病的致病通路。
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（1）JAK
目前，多个JAK抑制剂进入了临床评价。Tofacitinib是第一个被批准用于治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂。Baricitinib也被批准用于类风湿关节炎，抑制JAK1和JAK2。Peficitinib是一种有待更多临床数据的泛JAK抑制剂。PF-06651600是唯一用于治疗类风湿关节炎、斑秃和溃疡性结肠炎的JAK3不可逆共价抑制剂。PF-06651600对JAK3具有选择性，这是因为它与JAK3催化域的半胱氨酸残基(Cys909)发生共价相互作用，而在JAK的其他异构体中，半胱氨酸残基被丝氨酸残基取代。Figlotininb (Gilead公司)是JAK1选择性抑制剂，可有效调节免疫反应(通过细胞和血清生物标志物检测)，并在中度至重度类风湿关节炎患者中具有临床效果。Ruxolitinib可抑制JAK2，在较小程度上抑制JAK1和JAK3，被批准用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症。Fedratinib以JAK2为靶点，最近被批准用于骨髓纤维化，明显改善症状，减少脾脏大小。
（2）TYK2
TYK2催化区域1104氨基酸的突变(P1104A)可抑制受体介导的通路激活，从而保护机体名受多种自身免疫性疾病的伤害。这一发现使得TYK2成为治疗的靶点。BMS-986165靶向于TYK2，阻断了人类细胞中IL-12和IL-23的信号传导，也阻止了I型干扰素信号传导，在结肠炎或系统性红斑狼疮的小鼠模型中表现出治疗效果。在一项I期试验中，健康志愿者对BMS-986165的耐受性良好。在一项II期研究中，它对银屑病也有疗效，目前正在进行大规模的III期研究。另一种TYK2选择性抑制剂PF-06826647也正在进II期临床试验(NCT03895372)，用于中重度银屑病的治疗。此外，另一种针对TYK2和JAK2的抑制剂PF-06826647也进行中重度银屑病II期临床试验 (NCT03895372)。
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