苏州纳米所在肿瘤诊疗一体化纳米平台构建方面取得系列进展

作者：张馨予

通过对纳米材料的理性设计和合成，将目前临床上诊断和治疗两个分离的过程/功能集成于一个纳米载体，即构成了诊疗一体化纳米平台（theranostic nanoplatforms)。它能够实时、精确诊断病情并同步进行治疗，而且在治疗过程中能够监控疗效并随时调整给药方案，有利于达到最佳治疗效果。因此发展安全有效并且满足特定需求的诊疗一体化纳米平台有望成为个性化医疗/精准医疗的一种新策略。近年来，在国家自然科学基金、科技部和中科院等经费支持下，中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所张智军课题组在肿瘤诊疗一体化研究方面取得系列进展。

氧化铁磁性纳米粒子具有良好的生物相容性，被广泛用于磁共振成像造影剂、药物递送载体以及肿瘤的热疗等，是构建诊疗一体化纳米平台的理想材料，而VP4是一种轮状病毒外壳结构蛋白，能增加肠道细胞膜的通透性，提高细胞对物质的摄取。基于此考虑，该课题组首先在Fe3O4纳米粒子表面修饰一层VP4蛋白，然后化学偶联抗癌药物阿霉素，制备了集磁共振成像/荧光成像和肿瘤药物递送为一体的纳米诊疗平台（图1）。研究发现，与牛血清蛋白和葡聚糖包覆的Fe3O4纳米粒子相比，VP4修饰的Fe3O4纳米粒子的细胞摄取量显著提高，从而表现出更好的T2加权磁共振成像效果以及抗癌作用 (Biomaterials, 2012, 33, 7895-7902)。在此基础上，研究人员制备出小粒径的锰掺杂氧化铁（MnIO）纳米粒子，并在其表面修饰上化学变性的牛血清白蛋白(dBSA）。研究表明，通过锰掺杂及控制粒径策略所获得的MnIO小粒径纳米粒子表现出显著增强的T1 磁共振成像性能，同时又具有优异的光热转化性能，可以有效杀伤4T1肿瘤细胞。动物实验进一步表明，MnIO-dBSA复合物能显著增强荷瘤小鼠肿瘤部位的T1成像效果，并可通过光热效应有效消除4T1肿瘤(ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 7, 4650-4658)。最近，该课题组与合作者设计、构建了集磁共振/光声/表面增强拉曼多模态成像以及治疗功能为一体的γFe2O3@Au核壳型纳米花，实现了对肿瘤的精准定位以及影像介导的肿瘤切除手术。最后，利用这种纳米材料优异的光热效应，对肿瘤进行了有效光热治疗（Adv. Mater., 2015, 27, 5049-5056）。

与上述磁性纳米粒子相比，二维纳米材料氧化石墨烯（graphene oxide, GO）具有超高载药率、易于功能化以及良好的药物控缓释等特性，在构建诊疗一体化纳米平台方面具有独特的优势。该课题组通过在GO上修饰二乙三胺五乙酸并络合钆离子，利用GO超高比表面积特性来负载抗癌药物阿霉素（图2），构建了具有T1磁共振成像和药物治疗功能的诊疗一体化纳米平台。实验发现，在11.7 T磁场中，该材料r1弛豫率与商品化造影剂马根维显相比提高了2.4倍，并且能有效用于细胞成像。同时，负载阿霉素后能有效杀伤肝癌细胞 HepG2(ACS Appl. Mater. Interfaces, 2013, 5, 13325-13332)。有机染料Cypate具有良好的近红外成像及光热特性，但其光稳定性差，严重限制了其在生物成像和光热疗等领域的广泛应用。针对这一问题，该课题组与合作者通过共价交联的方式制备了GO-Cypate复合材料。实验表明，Cypate与GO复合后可以显著改善Cypate的水溶解性、光稳定性以及细胞内吞效率，实现了对荷瘤小鼠肿瘤部位的长时间稳定近红外荧光成像和显著增强的光热治疗。相关成果发表在Adv. Funct. Mater., 2015, 25, 59-67，并被选为Frontispiece文章。

该课题组在纳米诊疗一体化方面的上述系列研究工作受到国际同行的关注。最近他们受邀在国际学术期刊Small上在线发表肿瘤诊疗学研究综述（Small, 2016, DOI: 10.1002/smll.201600635），并在Nanomaterials for tumor targeting theranostics 一书中撰写肿瘤靶向纳米材料的章节（World Scientific Publishing, Singapore, 2016, ISBN: 978-9814635417）。

苏州纳米所在肿瘤诊疗一体化纳米平台构建方面取得系列进展

图1 基于VP4蛋白包覆的Fe3O4磁性纳米粒子诊疗一体化平台构建示意图

苏州纳米所在肿瘤诊疗一体化纳米平台构建方面取得系列进展

图2 基于GO-DTPA-Gd的T1磁共振成像及药物递送诊疗一体化纳米平台