代谢物如何针对脑归巢免疫细胞治疗多发性硬化症

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

理解和减轻表观遗传学(引发基因表达变化的环境影响)在疾病发展中的作用是研究人员的主要目标。现在，Brain杂志三月封面上发表的一篇新发表的论文，通过详细说明代谢物如何用于抑制表观遗传机制和有效治疗多种疾病，包括多发性硬化症(MS)，为这项工作做出了重大贡献。

富马酸二甲酯(Tecfidera™) - 富马酸酯(FAEs)家族中的细胞渗透性代谢物 - 是一种经批准的MS治疗药物，可能是其他自身免疫性疾病的有效治疗方法。然而，只有部分理解药物作用的确切机制。在他们的新论文中，纽约城市大学研究生中心的高级科学研究中心(ASRC)和西奈山伊坎医学院的研究人员迈出了重要的一步，通过确定可能的作用机制来解开这个谜团。对于FAE。在这样做的同时，他们还强调了新概念，这些概念可能为开发用于治疗MS和其他疾病的新型药物奠定基础。

科学家认为，当表观遗传变化导致某些脑诱导免疫细胞(或T细胞)攻击中枢神经系统时，MS就会发展。在他们目前的论文中，研究人员认为FAE代谢产物通过减轻某些脑归巢T细胞的发育而发挥作用。

“这项工作为我们提供了非常有用的见解，帮助我们如何利用细胞与其环境之间的代谢 - 表观遗传相互作用为MS等疾病创造新的免疫调节疗法，”ASRC神经科学计划主任Patrizia Casaccia和教授说。西奈山的遗传学和神经科学。“有朝一日，可能有可能靶向和抑制在MS发展中起作用的特定脑归巢T细胞的产生。”

方法

研究人员招募了97名MS患者，这些患者要么是初治药物(47)，FAE治疗(35)，还是醋酸格拉替雷治疗(16)。从每个参与者收集血液样品，并通过观察趋化因子受体CCR4和CCR6的百分比来测量它们的脑归巢T细胞水平，这对于肠道，脑和皮肤之间的T细胞运输是关键的。数据显示FAE治疗组中这些脑归巢T细胞的水平显着低于其他对照组。

研究人员随后分析了FAE如何改变T细胞的表观遗传景观以减少这些致病细胞的发育。具体而言，他们发现FAE对T细胞中的特定DNA区域具有强烈的表观遗传效应，其包括称为MIR-21的微RNA，其是产生疾病相关的脑归巢T细胞所必需的。总之，结果表明FAE在MS中的免疫调节作用至少部分是由于这些特异性脑归巢T细胞的表观遗传调节。

意义

“我们对治疗活性代谢物的研究结果不仅可以治疗多发性硬化症，还可以治疗其他自身免疫性疾病，如牛皮癣和炎症性肠病，这些疾病涉及相同类型的T细胞，”该论文的第一作者Achilles Ntranos表示。西奈山医院的医生和神经免疫学研究员，其工作得到Leon Levy基金会和国家神经疾病和中风研究所的支持。“了解代谢物对免疫系统的表观遗传效应将有助于我们开发几种治疗自身免疫性疾病的新策略，这可以帮助患者和医生取得更好的临床结果。”