超 3.5 万人的测序数据揭示，嵌合变异影响癌症易

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

超 3.5 万人的测序数据揭示，嵌合变异影响癌症易感基因最早可追溯到早期的胚胎发育

2022-04-16 20:28 来源: 家家有本养生书

原标题：超 3.5 万人的测序数据揭示，嵌合变异影响癌症易感基因最早可追溯到早期的胚胎发育

文献题目： Cancer Causative Mutations Occurring in Early Embryogenesis

中文题目： 胚胎发育早期发生的癌症致病突变

杂志及影响因子：

超 3.5 万人的测序数据揭示，嵌合变异影响癌症易

研究意义：

正常细胞在个体的整个生命周期中都会发生突变，并可导致体细胞的嵌合现象，即一个个体有两个或更多的细胞群具有不同的基因型。嵌合体现象也已被报道能够影响个体的 癌症易感性基因（Cancer Susceptibility Genes，CSGs），属于癌症遗传易感特征。虽然说嵌合变体在癌症的发生中具有促进作用，但具体的作用机制尚未明确。本研究通过对 35000 余例肿瘤患者的肿瘤和正常组织的测序分析，确定了在胚胎发育过程中产生的嵌合体变异对 CSGs 以及散发癌症的促进作用，并发现影响 CSGs 的嵌合体变异发生在胚胎发育的早期。 这对检测和定义 CSGs 的角色以及对癌症易感性的遗传咨询和临床管理至关重要。

导读

正常细胞在个体的整个生命周期中都会发生突变，并可导致体细胞的嵌合现象，即一个个体有两个或更多的细胞群具有不同的基因型。前期的多项研究结果也表明，各种正常组织，如皮肤，膀胱和食道由包含大量体细胞突变的进化无性系的嵌合体组成。值得注意的是，嵌合体变异早在胚胎时期发生，而持续存在于成年正常细胞中。

嵌合体现象也已被报道能够影响个体的癌症易感性基因（ Cancer Susceptibility Genes，CSGs），属于癌症遗传易感特征。虽然说嵌合变体在癌症的发生中具有促进作用，但具体的作用机制尚未明确。除了影响 CSGs，嵌合体变异如果存在于性腺组织中，则可能会传播到后代；此外，部分受嵌合体变异影响的 CSGs 也构成了靶向治疗的适应症。因此，检测和定义 CSGs 的角色以及对癌症易感性的遗传咨询和临床管理至关重要。

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队在 Cancer Discovery发表了题为 Cancer Causative Mutations Occurring in Early Embryogenesis的研究性文章，通过对 35000 余例肿瘤患者的肿瘤和正常组织的测序分析，试图确定在胚胎发育过程中产生的嵌合体变异是否影响 CSGs 以及其对散发癌症有着怎样的作用。研究结果表明， 影响 CSGs 的嵌合体变异发生在胚胎发育的早期，并且会促进肿瘤的发生，最终导致癌症发生发展的风险增加。

图片来源：Cancer Discovery

主要研究内容

癌症易感基因中致癌嵌合变异的检测及其遗传特征

图片来源：Cancer Discovery

P/LP 嵌合变异在血液和肿瘤样本中的 VAFs 中位数分别为 7.8%和 49.4%。血液和肿瘤样本中嵌合变异位点的中位测序深度分别为 474 和 629。

进一步的分析发现，最受 P/LP 嵌合变异影响的 CSGs 是 TP53和 RB1。大多数 P/LP 嵌合变异均为功能缺失突变。受嵌合变异影响的肿瘤特异性双等位基因失活在其中 91.7% 的病例中被发现，这些结果支持了嵌合变异在这些肿瘤发生发展中的促进作用。

因此，当怀疑种系易感性，且常规生殖系临床基因检测结果为阴性时，嵌合变异检测可能是一种补充的方法，因为检测这些重要的变异将允许对基因进行特定的癌症筛查和预防措施，对患者的后代进行筛查甚至确定个性化靶向疗法。

超 3.5 万人的测序数据揭示，嵌合变异影响癌症易