樊嘉/周虎/高大明团队合作肝癌蛋白基因组研究
Cell | 樊嘉/周虎/高大明团队合作肝癌蛋白基因组研究,全面揭示肝癌发生发展机制和诊断治疗新思路
2019-10-04 00:00 来源:BioArt
原标题:Cell | 樊嘉/周虎/高大明团队合作肝癌蛋白基因组研究,全面揭示肝癌发生发展机制和诊断治疗新思路
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肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,主要包括两种病理组织学类型,分别为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA),HCC占我国肝癌总数的83.9% ~ 92.3%。慢性乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是导致我国肝癌发生的最主要原因,约85%的肝细胞癌患者携带HBV感染标志【1】。TCGA(The Cancer Genome Atlas)等基因组研究工作广泛揭示了HCC的遗传学图景【2-4】,初步阐明了肝癌的关键基因和信号通路,但并非所有癌症的DNA水平变异都具有明确的生物学意义。肝癌的发生发展是一个多步骤过程,受到机体的系统性调控,尤其对于感染HBV的肝癌,基因突变会对表型产生怎样的影响,相关的研究报道较少。
2019年10月3日,复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国科学院上海药物研究所周虎研究员及中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员研究组合作在Cell上发表题为Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma的论文。该研究对159例感染HBV的中国HCC病人的肝细胞癌(Chinese HCC patients with HBV infection,CHCC-HBV)和配对癌旁肝组织样本进行了蛋白基因组(proteogenomics)研究,通过检测和整合分析基因突变、拷贝数变异、基因表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组等多维度组学数据,较为完整地揭示了肝癌肿瘤细胞的分子特性,全面解析了肝癌的发生和发展机制,为肝癌的精准分型与个体化治疗、疗效监测和预后判断提供了新的思路和策略。
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图1 HBV相关HCC蛋白基因组研究概览
本研究首先通过解析编码基因突变图谱揭示了159例肝癌患者的高频突变基因,包括TP53(58%)、CTNNB1(19%)、AXIN1(18%)、KEAP1(7%)和RB1(6%)。与TCGA报道的HBV相关HCC病人队列相比,CHCC-HBV病人队列中AXIN1(18% vs 8%)、TSC2(7% vs 0%)、SMARCA2(5% vs 0%)、ATRX(5% vs 0%)和KMT2C(8% vs 0%)突变频率偏高,而CTNNB1(19% vs 35%)、ARID1A(10% vs 16%)和RB1(6% vs 16%)突变频率偏低,提示我国HBV相关HCC人群具有与西方国家不同的基因突变频谱。由于我国相当一部分乙肝患者曾服用中药治疗,而根据近年来的报道中草药含有的I类致癌物马兜铃酸(aristolochic acids,AA)可引起肝脏细胞基因组损伤和产生特殊的基因突变指纹,并有可能促进肝癌的发生发展【5】。经研究发现,本队列中约1/3的肝癌样本中含有马兜铃酸相关的基因突变“指纹”(AA signature),这是目前报道的含有马兜铃酸突变“指纹”的最大样本量的肝癌队列。同时,利用蛋白质组数据也检测到了由马兜铃酸基因突变“指纹”编码的变异蛋白。有意思的是,马兜铃酸的突变“指纹”与肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)、肿瘤新抗原(neoantigen)、微环境免疫耐受(如CD8+ T细胞浸润,ICOS、OX40、PD-L1和LAG3等免疫检查点丰度)显著相关,提示了对该类肝癌患者应用免疫治疗可能会有特殊的疗效。
图2 HBV相关HCC基因突变解析
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