除乙肝之外，又一种无法治愈的病毒

作者：杨超月

在我们之前的科普文章中，我们介绍过丁肝病毒HDV相关知识、HDV新药进入抑制剂MyrB和干扰素λ的相关进展。近日，国际抗菌药物杂志发表了关于丁肝HDV治疗的最新综述，让我们一起看一看除了MyrB和干扰素λ外，还有哪些值得期待的HDV治疗药物吧。

HDV是一种独特的缺陷型RNA病毒，依赖于乙肝病毒HBV的表面抗原来产生完整的病毒粒子，利用HBV的受体NTCP来进入肝细胞。据估计，全球约有2000万慢性HDV感染者，由于对HBV表面抗原阳性人群的丁肝筛查系统，这个数值可能会更高一些。慢性HDV感染可能会迅速发展成肝硬化和肝细胞癌。HDV由于结构简单，缺乏大多数抗病毒药物所作用的靶点。目前，唯一审批的抗HDV临床用药为干扰素。和其他慢性病毒性肝炎一样，肝炎的抗病毒治疗旨在预防肝脏疾病的进展和死亡。HDV抗病毒的理想终点是HDV-RNA血清持续阴性，但这可以在HBsAg清除后实现，而如大家所知，乙肝病毒HBV表面抗原的彻底清除在目前的治疗方案较难实现。因此，HDV-RNA下降2个log值并在治疗结束时ALT正常被认为是HDV目前的临床治疗终点。

较高剂量的干扰素α/Peg-干扰素α均能一定程度的抑制HDV，通过干扰素联合免疫治疗是目前临床的主要方案。并且实验证明，干扰素联合抗病毒药物如利巴韦林、阿德福韦或者替诺福韦均没有显著增加抗HDV的效果。但是干扰素α的治疗也有明显的缺陷，它的临床治疗应答率17%-47%，它的耐受性很差，容易导致不良反应，同时，5年随访研究表明50%的经治疗有效的患者发生了HDV-RNA的复发。

乙肝抗病毒治疗的常用的核苷类似物药物单独使用时，被实验证明对HDV无显著疗效。因为核苷类似物主要抑制HBV的复制，但并不影响HDV所依赖的HBsAg的产生。

进入抑制剂MyrB已经在前面的文章中进行报道。HBV通过HBsAg的PreS1与肝细胞膜上NTCP受体结合而进入肝细胞，被乙肝表面抗原包裹的HDV也是利用同样的受体。MyrB来源于人工合成多肽，能抑制NTCP结合病毒从而阻止健康细胞的感染。MyrB实验证明了无干扰素治疗HDV的可行性和安全性。

异戊基化抑制剂洛那法尼(LNF)最初是一种治疗白血病药物。它作用于宿主的法尼基转移酶，催化乙肝表面抗原大蛋白的羧基化从而于乙肝表面抗原结合。实验证明，服用LNF的HDV感染患者体能的HDV-RNA能明显下降。目前三期临床实验正在进行中。

核酸聚合物NAPs主要抑制HBV亚病毒颗粒的释放，由于HDV也使用了与HBV相同的释放分泌机制，因此其对HDV的治疗也有效。体外实验已证明能够阻断细胞培养中的HDV感染，但是在真实案例中的疗效仍不明朗。

最后一个实验药物是我们之前科普文章中提到过的干扰素λ。干扰素λ可能是干扰素α的替代品。因为它结合了肝细胞上普遍表达的1型干扰素受体，它比干扰素α造成更少的不良反应。在第二阶段的临床实验中，48周后下降2个log的HDV感染者达到90%。目前正在进行进一步的临床实验。

近几十年来，关于HDV的治疗仍然以干扰素α为基础，而且效果并不满意。目前的进展来不久的将来会有更好的方案出现，有可能取代现有的干扰素α来治疗HDV。