怎么突然就得了白塞病？这个基因和很多风湿病
原创 医路顺风 医学界风湿免疫频道 收录于合集 #医学前线 10个
*仅供医学专业人士阅读参考来头不小的IL-23R基因
白塞病（Behçet’s disease，BD）作为一种病因不明的多系统累及的慢性自身炎性疾病，其发病原因一直是专家学者努力想要探寻清楚的方向。遗传学研究表明，人类白细胞抗原（HLA）-B51在BD的发病机制中起到十分重要的作用，但该基因仅能部分解释BD的遗传易感性。因此，目前有很多研究开始转向其他区域的基因。
一篇发表在ARD上的研究[1]就首次发现了IL-23R SNP rs17375018位点GG基因型与BD有很强的相关性，同时提示IL-23R的rs11209032位点AA基因型和rs17375018位点GG基因型是中国汉族BD患者的遗传易感基因，而AGCG单倍型可能对BD有保护作用。
今天，就让小编带你走进这篇研究，探索IL-23R基因与BD之间的奥秘~
IL-23R与BD的关系
咱们先来“认识”下咱们今天的主角，IL-23受体（IL-23R）基因，其位于染色体1p31上，其相对配体IL-23是免疫调节通路的关键因子。而该项研究则是调查了IL-23R多态性是否与中国汉族人群对该疾病的易感性相关。文献截图
本研究纳入了338名中国汉族的BD患者。对照组在地域、年龄、性别和种族上与患者匹配。BD患者的临床特征在诊断时进行评估，并总结在表1中。
表1 BD患者的临床特征本研究筛选出一些单核苷酸多态性（SNP）的引物，它们在早期证明与某些自身免疫性疾病相关。本研究中使用的引物见于表2。
表2 用于IL-23R基因RFLP分析的引物和限制性内切酶在患者和对照组中，IL-23R的4种多态性基因型频率和等位基因频率的分布如表3所示。结果显示，在BD患者和对照组之间，rs17375018和rs11209032的频率存在显著差异。
与对照组相比，BD患者rs17375018 GG基因型和G等位基因的频率显著增加（Pc<0.001，优势比（OR） 1.86，95% CI 1.39-2.49；Pc<0.001，OR 1.57，95% CI 1.25-1.98）。
与对照组相比，BD患者rs17375018 AG基因型的频率显著降低（Pc=0.012，OR 0.59，95% CI 0.44-0.80)。
与对照组相比，在BD患者中观察到rs11209032的AA基因型和A等位基因的频率显著更高(Pc=0.024，OR 1.69，95% CI 1.21-2.35；Pc<0.001，OR 1.48，95% CI 1.21-1.82)。
另一方面，与对照组相比，BD患者中rs11209032 GG基因型的频率显著降低（Pc=0.012，OR 0.56，95% CI 0.40-0.81）。
BD组和对照组之间rs7517847和rs1343151 SNP的频率没有差异。
表3 BD患者和对照组中IL-23R多态性的等位基因和基因型频率使用Haploview V3.32程序重建和分析单倍型。结果显示，与对照组相比，BD患者的AGCG单倍型频率显著降低（Pc<0.001，OR 0.59，95% CI 0.45- 0.77）。其他八种单倍型无差异（表4）。
表4 由rs17375018、rs7517847、rs1343151和rs11209032 SNP
形成的单倍型在BD患者和健康对照中的频率因此，本研究首次发现IL-23R SNP rs17375018位点GG基因型与BD有很强的相关性，同时提示IL-23R的rs11209032位点AA基因型和rs17375018位点GG基因型是中国汉族BD患者的遗传易感基因，而AGCG单倍型可能对BD有保护作用。
IL-23R与其他的自身免疫病又有何关联？
此外，有多项研究发现编码IL-23受体亚单位的IL-23R基因与几种自身免疫性疾病密切相关，如炎症性肠病、类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）。
研究一：IL-23R与炎症性肠病[2]文献截图
作者进行了一项全基因组关联研究，结果发现克罗恩病和染色体1p31上的IL-23R基因高度相关，该基因编码促炎细胞因子IL-23受体的一个亚单位。
一种不常见的编码变异类型（rs11209026，c.1142G>A，p.Arg381Gln）对克罗恩病有很强的保护作用，另外的非编码IL-23R变异类型与此独立相关。
重复研究证实了在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的独立队列中IL-23R的相关性。因此认为这个信号通路可以作为治疗炎症性肠病的靶点。
研究二：IL-23R与RA[3]文献截图
在RA中，IL-23是IL-17A产生的重要决定因素，IL17A是炎症和骨破坏中的一种细胞因子。虽然以前没有支持IL-23R与RA之间的强相关性，但不能排除IL-23R变异类型在RA病因学中作用的可能性。
一项研究检测新西兰RA队列与6个IL-23R SNPs的相关性。结果发现，rs11209026与RA缺乏关联性(OR 1.01，95% CI 0.88-1.16，p = 0.86)。
然而，有证据表明rs1343151与RA相关(OR 1.14，95% CI 1.06-1.22，p =0.001)。因此这项研究支持了IL17A/IL23通路在RA中的作用。
研究三：IL-23R与AS[4]文献截图
目前，人类HLA-B27等位基因在AS中多有研究，然而HLA-B27仅占AS总遗传风险的1/3，并且有研究表明AS遗传易感性很大一部分是由非HLA基因编码的。
本项研究调查了IL-23R基因在AS遗传易感性中的可能作用。包括365名AS患者和500名血库的献血者，8个IL-23R SNP的关联遗传标记。
结果发现，8个IL2-3R基因SNP中的2个存在关联。非同义的rs11209026(Arg381Gln) SNP的作用最强（OR 0.46，95% CI 0.2-0.7p=0.001）。
同样，IL-23R rs1343151SNP与AS遗传易感性相关(OR 0.68，95% CI 0.55-0.83 p=0.0002)。因此这些结果表明IL-23R基因与AS遗传易感性有关。
以上研究结果均表明，IL-23R基因可能是自身免疫性疾病的常见遗传标记。
小结
IL-23R及其基因多态性与BD等自身免疫性疾病关系的探索仍在进行中，L-23R基因多态性在不同地区、种族间的差异性及其在各疾病的遗传变异间有无遗传关联还待进一步研究。
此外，L-23R介导的信号通路也引起人们更多的关注，寻找干预其产生及阻断信号通路的关键环节从而达到防御、治疗BD等疾病的目的，将为疾病的诊疗提供一条新途径。
专家点评
白塞病又称白塞综合征（Behçet’s syndrome，BS），是一种以复发性口腔溃疡为最常见首发症状、逐渐伴发外阴溃疡、结节性红斑等皮肤黏膜病变为基本临床特征，可能选择性发生眼炎、胃肠道溃疡、主动脉瓣返流、静脉血栓、动脉狭窄、动脉瘤、神经精神异常、关节炎或血细胞减少症等1～2个寡器官损害的变异性血管炎。
IL-23R作为颇受大家关注的“明星因子”，已经发现其在多种自身免疫性疾病的发病机制中起关键性作用，包括BS、RA、AS等。
本研究从基因水平揭示了IL-23R 的SNP rs17375018与BS之间的强关联，确定了L-23R的rs11209032 AA和 rs17375018 GG为BS的易感基因型，对探究BS发病机制具有重要意义，有望成为探讨BS的发病机制的新突破口。
随着对BS认识的不断提高，华东医院BS研究团队基于大样本数据库的聚类分析，将BS分为8个临床表型，包括皮肤黏膜BS表型、眼BS表型、肠BS表型、心脏BS表型、血管BS表型、血液BS表型、关节BS表型和神经BS表型。
值得注意的是，不同BS表型的发病机制也不尽相同，比如， IL-23R在眼BS表型中，与葡萄膜炎的发生显著性相关，而IL-23R在皮肤黏膜BS表型中却无类似研究。
因此，针对某个或某几个BS临床表型的探讨将利于进一步揭示BS完善的发病机制，从而为BS的分型治疗提供理论依据。
专家简介管剑龙 教授
复旦大学附属华东医院风湿免疫科主任、博士生导师/博士后合作导师
Rheumatology（Oxford）和Journal of Autoimmune Diseases and Rheumatology编委
复旦大学风湿免疫过敏性疾病研究中心副主任
上海医学会风湿病学分会副主任委员
上海中西医结合风湿病学会副主任委员
上海中西医结合学白塞病学组组长
临床发现：白塞病8个临床亚型、分型诊断、分型治疗。
基金论文：负责国家自然基金、上海市科委重点课题，上海申康医院发展中心白塞病科技创新课题、上海卫计委白塞病重点攻关项目等共21项；发表学术论文191余篇。
参考文献：
[1]Jiang Z, Yang P, Hou S, et al. IL-23R gene confers susceptibility to Behcet's disease in a Chinese Han population. Ann Rheum Dis. 2010. 69(7): 1325-8.
[2]Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science. 2006. 314(5804): 1461-3.
[3]Hollis-Moffatt JE, Merriman ME, Rodger RA, et al. Evidence for association of an interleukin 23 receptor variant independent of the R381Q variant with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009. 68(8): 1340-4.
[4]Rueda B, Orozco G, Raya E, et al. The IL23R Arg381Gln non-synonymous polymorphism confers susceptibility to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008. 67(10): 1451-4.
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文整理：医路顺风
本文审核：管剑龙 佘春晖
责任编辑：橘子
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