肺癌18个新靶点和新靶向药物

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。并结合最新临床试验进展进修梳理。

一、ALK 靶点机制

间变性淋巴瘤激酶（ALK）与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。2007 年，日本肺癌患者中首次报道了 ALK 基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白，含有 EML4 氨基端和 ALK 羧基端，后者包括 ALK 的整个胞内酪氨酸激酶结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT和 JAK/STAT3 等通路。ALK 融合基因存在不同变异，对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKI）的敏感性可能因此存在差异。ALK 融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，目前研究进展较快的是非小细胞肺癌领域。ALK 融合是 NSCLC 的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。相比于 EGFR 经典突变，ALK 阳性（多表现为 ALK重排）在晚期 NSCLC 中的发生率相对较低，占 3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。随着 ALK 抑制剂的研究越来越成熟，ALK 阳性晚期NSCLC 正在逐步实现“慢病化”。第一、二、三代针对 ALK 的 TKI 上市，极大地延长了 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的总生存期。已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼（Crizotinib）、第二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）及 2022 年 3 月刚刚获批的布格替尼（Brigatinib），适应证为 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线及后线治疗。首个国产的恩沙替尼（Ensartinib）已于 2020 年底获批作为二线治疗药物，近期又获得了一线治疗的适应证。美国 TurningPoint Therapeuti 治疗公司研发的第四代 ALK 抑制剂洛普替尼（TPX-0005，Repotretinib）和 TPX-0131 正处于研究开发阶段，初步临床研究结果显示其效力比克唑替尼高许多倍，还对 ROS1、NTRK 和 ALK 阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性，能够较好地克服多种 ALK 耐药突变，包括 ALK 复合突变，并且具有优越的脑渗透性。

二、BRAF靶点机制

BRAF 基因是一种原癌基因，位于染色体 7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的成员之一。BRAF 蛋白与 KRAS 蛋白同为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子，使 MEK、ERK 蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的 BRAF 蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是 BRAF V600 突变，主要包括 V600E 和 V600K 突变，引起下游信号活化而致癌。BRAF 突变一般与 EGFR、KRAS 等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF 抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和 BRAF V600E（单靶点）特异性抑制剂两类。特异性 BRAF V600E（单靶点）抑制剂，达拉非尼（Dabrafenib）对 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，可联合 MEK 抑制剂曲美替尼（Trametinib）用于 BRAF V600E 突变的肺癌患者。

三、CD39靶点机制

CD39 是一种细胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶（ENTPD）基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，属于ENTPD1家族，具有 ATP 酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可将胞外 ATP 和 ADP 水解为单磷酸腺苷（AMP）。CD39 其参与催化产生的细胞外腺苷（ADO）在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途径是 TME 中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的 ATP 可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。相反，细胞外 ATP（eATP）水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP 水解成胞外腺苷的过程主要通过 CD39 和CD73 两种外切酶的级联反应发生，其中 CD39是 eATP 水解中的关键限速酶。CD39 可结合 eATP 并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。研究表明，CD39 在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39 主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境（TME）起着至关重要的免疫调节作用。CD39 靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断 CD39 ATP 酶活性，可提高 TME 中有促炎和促细胞增殖作用的 ATP 水平，另一方面是抑制下游产物 ADO 的累积，进而降低调节性 T 细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。

四、CD70靶点机制

正常组织中 CD70 是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，仅短暂地表达在活化的 T 细胞、B 细胞及成熟的树突状细胞（DC）中。CD70 受体为 CD27，CD27 作为一种协同刺激的 T 细胞受体，与 0X40、4-1BB 的共刺激还促进活化 T 细胞的存活，是T 细胞启动和记忆分化的关键；CD70 与 CD27 的作用可以促进 T 细胞和 B 细胞的活化、增殖及分化，调节免疫应答。正常情况下 CD70 主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下 CD70 高表达于多种肿瘤组织，肿瘤细胞通过表达 CD70 结合 T 细胞受体CD27，慢性的共刺激导致 T 细胞表达 PD-1、TIM-3 等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭，可以诱导免疫逃逸。因此，CD70 可作为肿瘤治疗的潜在靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于 CD70 在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达，与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。

五、FGFR靶点机制