脊髓损伤靶向药物、聚合物

作者：杨超月

技术特征：
1.一种脊髓损伤的靶向药物，其特征在于，其包含两性聚合物胶束和疏水性神经修复药物，所述疏水性神经修复药物被两性聚合物胶束包裹形成水溶性颗粒，两性聚合物胶束由包含亲水片段和疏水片段的两性高分子化合物缔合形成。2.根据权利要求1所述的脊髓损伤的靶向药物，其特征在于，所述疏水性神经修复药物的化学结构中，包含神经细胞分泌的小分子神经因子片段。3.根据权利要求2所述的脊髓损伤的靶向药物，其中，所述疏水性神经修复药物为选自clp257、clp290、巴氯芬、布美他尼、nmda受体拮抗剂cp101606、8-ohdpat、喹嗪、4-ap中的任意种药物，与神经细胞分泌的小分子神经因子通过化学键偶联而得的疏水性神经修复药物。4.根据权利要求3所述的脊髓损伤的靶向药物，其中，所述神经细胞分泌的小分子神经因子包括以下神经细胞分泌的小分子神经因子：5.根据权利要求2所述的脊髓损伤的靶向药物，其中，疏水性神经修复药物为利用γ氨基丁酸gaba修饰的选自clp257、clp290、巴氯芬、布美他尼、nmda受体拮抗剂cp101606、8-ohdpat、喹嗪、4-ap中的任意种药物。6.根据权利要求1所述的脊髓损伤的靶向药物，其中，所述的两性聚合物胶束链上连接有能够与活性氧反应的使活性氧被消耗的活性氧牺牲性基团。
7.根据权利要求6所述的脊髓损伤的靶向药物，其中，活性氧牺牲性基团为选自如下基团中的基团，团中的基团，其中，r8和r9各自独立地为氢、c1～c5的烷基、c6～c10的芳基、c1～c5的烷基硫醚基；r
10
各自独立地为氢、c1～c5的烷基、羟基、c1～c5的烷基醚基、c1～c5的烷基硫醚基。8.根据权利要求1所述的脊髓损伤的靶向药物，其中，两性聚合物胶束，为由式(1)所示两性高分子化合物缔合而成的胶束，
其中，z表示c1～c15的烷基、c1～c15的烷基硫基、c6～c10的芳基；r1和r2各自独立地选自氢、c1～c5的烷基、氰基，且r1和r2不同时为氰基；e表示c1～c5的亚烷基、c6～c10的亚芳基、c1～c5的亚烷基-c6～c10的亚芳基、c6～c10的亚芳基-c1～c5的亚烷基，或者，e也可以不存在；r3表示c1～c5的烷基、羟基、coor5，r5表示氢、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；r4和r7各自独立地为氢或甲基；r
x
表示选自苯基取代的亚苯基、-ph-coo-、ph-conh-、-coo-、-conh-中的二价基团；r
y
表示不存在、或者选自c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基二价基团；r6表示氢、氨基、羧基、羟基、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；o为2～4的整数；p为20～40的整数，优选为25～35的整数；x为以下式(2)～(5)基团：
波浪线表示连接位置、“—”连接在芳香环中间表示可以连接在芳香环任何可能的位点，r8和r9各自独立地为氢、c1～c5的烷基、c6～c10的芳基、c1～c5的烷基硫醚基；r
10
各自独立地为氢、c1～c5的烷基、羟基、c1～c5的烷基醚基、c1～c5的烷基硫醚基，所述胶束中，式(1)表示的化合物中的()
p
中的亲水残基部分构成外侧亲水层，提供胶束颗粒的水溶性，其余部分构成内侧的疏水内核，疏水内核中包封疏水性神经修复药物，所述胶束直径为10nm～300nm。9.根据权利要求8所述的脊髓损伤的靶向药物，其中，式(1)所示两性高分子化合物为式(1-1)所示两性高分子化合物，
其中，z、r1、e、r3、r5、r4和r7、r6、o、p、x、r8、r9、和r
10
表示的含义与式(1)中相同，q为6～20的整数，优选为7～12的整数。10.根据权利要求2所述的脊髓损伤的靶向药物，其中，x为式(2)所示的基团。11.一种用于脊髓损伤的注射剂，其含有权利要求1～10所述的脊髓损伤的靶向药物和药学上允许的辅料。12.一种权利要求1所述的脊髓损伤的靶向药物的制备方法，其特征在于，将两性高分子化合物与需要包封的疏水性神经修复药物溶解于有机溶剂中，随后向其中缓慢注射水，缓慢搅拌，使其通过自组装形成胶束粒子，随后将胶束粒子溶液转移至透析袋，利用去离子水进行透析12-72小时，将纳米胶束粒子溶液冷冻干燥，所述有机溶剂选自dmso、dmf、thf、卤代烃、c1～c6的烷醇类溶剂、酯溶剂、苯、甲苯、吡啶。13.根据权利要求12所述脊髓损伤的靶向药物的制备方法，其中，所述两性高分子化合物为式(1)所示的化合物，其中，z表示c1～c15的烷基、c1～c15的烷基硫基、c6～c10的芳基；r1和r2各自独立地选自氢、c1～c5的烷基、氰基，且r1和r2不同时为氰基；e表示c1～c5的亚烷基、c6～c10的亚芳基、c1～c5的亚烷基-c6～c10的亚芳基、c6～c10的亚芳基-c1～c5的亚烷基，或者，e也可以
不存在；r3表示c1～c5的烷基、羟基、coor5，r5表示氢、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；r4和r7各自独立地为氢或甲基；r
x
表示选自苯基取代的亚苯基、-ph-coo-、ph-conh-、-coo-、-conh-中的二价基团；r
y
表示不存在、或者选自c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基二价基团；r6表示氢、氨基、羧基、羟基、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；o为2～4的整数；p为20～40的整数，优选为25～35的整数；x为以下式(2)～(5)基团：x为以下式(2)～(5)基团：波浪线表示连接位置、“—”连接在芳香环中间表示可以连接在芳香环任何可能的位点，r8和r9各自独立地为氢、c1～c5的烷基、c6～c10的芳基、c1～c5的烷基硫醚基；r
10
各自独立地为氢、c1～c5的烷基、羟基、c1～c5的烷基醚基、c1～c5的烷基硫醚基。14.根据权利要求13所述脊髓损伤的靶向药物的制备方法，其中，式(1)所示两性高分子化合物为式(1-1)所示两性高分子化合物，
其中，z、r1、e、r3、r5、r4和r7、r6、o、p、x、r8、r9、和r
10
表示的含义与式(1)中相同，q为6～20的整数，优选为7～12的整数。15.根据权利要求13所述脊髓损伤的靶向药物的制备方法，其中，式(1)所示两性高分子化合物与需要包封的疏水性神经修复药物之间比例为：以质量比计，式(1)所示两性高分子化合物：需包封的疏水性神经修复药物＝3～20：1。16.一种聚合物-疏水化合物水溶性胶束，由式(1)所示两性高分子化合物缔合而成的胶束包裹疏水性化合物而成，其中，z表示c1～c15的烷基、c1～c15的烷基硫基、c6～c10的芳基；r1和r2各自独立地选自氢、c1～c5的烷基、氰基，且r1和r2不同时为氰基；e表示c1～c5的亚烷基、c6～c10的亚芳基、c1～c5的亚烷基-c6～c10的亚芳基、c6～c10的亚芳基-c1～c5的亚烷基，或者，e也可以不存在；r3表示c1～c5的烷基、羟基、coor5，r5表示氢、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；r4和r7各自独立地为氢或甲基；r
x
表示选自苯基取代的亚苯基、-ph-coo-、ph-conh-、-coo-、-conh-中的二价基团；r
y
表示不存在、或者选自c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基二价基团；r6表示氢、氨基、羧基、羟基、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；o为2～4的整数；p为20～40的整数，优选为25～35的整数；
x为以下式(2)～(5)基团：波浪线表示连接位置、“—”连接在芳香环中间表示可以连接在芳香环任何可能的位点，r8和r9各自独立地为氢、c1～c5的烷基、c6～c10的芳基、c1～c5的烷基硫醚基；r
10
各自独立地为氢、c1～c5的烷基、羟基、c1～c5的烷基醚基、c1～c5的烷基硫醚基，所述胶束中，式(1)表示的化合物中的()p中的亲残基部分构成外侧亲水层，提供胶束颗粒的水溶性，其余部分构成内侧的疏水内核，疏水内核中包封疏水性神经修复药物，所述胶束直径为10nm～300nm。17.根据权利要求16所述的聚合物-疏水化合物水溶性胶束，式(1)所示两性高分子化合物为式(1-1)所示两性高分子化合物，
其中，z、r1、e、r3、r5、r4和r7、r6、o、p、x、r8、r9、和r
10
表示的含义与式(1)中相同，q为6～20的整数，优选为7～12的整数。18.根据权利要求17所述的聚合物-疏水化合物水溶性胶束，其中，x为式(2)所示的基团。19.一种式(1)所示两性高分子化合物，其中，z表示c1～c15的烷基、c1～c15的烷基硫基、c6～c10的芳基；r1和r2各自独立地选自氢、c1～c5的烷基、氰基，且r1和r2不同时为氰基；e表示c1～c5的亚烷基、c6～c10的亚芳基、c1～c5的亚烷基-c6～c10的亚芳基、c6～c10的亚芳基-c1～c5的亚烷基，或者，e也可以不存在；r3表示c1～c5的烷基、羟基、coor5，r5表示氢、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；r4和r7各自独立地为氢或甲基；r
x
表示选自苯基取代的亚苯基、-ph-coo-、ph-conh-、-coo-、-conh-中的二价基团；r
y
表示不存在、或者选自c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基二价基团；r6表示氢、氨基、羧基、羟基、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；o为2～4的整数；p为20～40的整数，优选为25～35的整数；x为以下式(2)～(5)基团：
波浪线表示连接位置、“—”连接在芳香环中间表示可以连接在芳香环任何可能的位点，r8和r9各自独立地为氢、c1～c5的烷基、c6～c10的芳基、c1～c5的烷基硫醚基；r
10
各自独立地为氢、c1～c5的烷基、羟基、c1～c5的烷基醚基、c1～c5的烷基硫醚基。20.根据权利要求19的两性高分子化合物，其中，式(1)所示两性高分子化合物为式(1-1)所示两性高分子化合物，
其中，z、r1、e、r3、r5、r4和r7、r6、o、p、x、r8、r9、和r
10
表示的含义与式(1)中相同，q为6～20的整数，优选为7～12的整数，x为式(2)所示的基团。21.一种疏水性化合物的增加水中溶解度的方法，其特征在于，利用权利要求19所示两性高分子化合物形成的胶束将疏水性化合物包封。22.一种权利要求19所示两性高分子化合物的制备方法，其依次包含以下步骤，亲水链段构建步骤s1，利用式(6)所示的链转移催化剂，在自由基引发剂的存在下，使式(7)所示的化合物发生自由基聚合反应，通过控制式(6)所示的链转移催化剂与式(7)所示的化合物的当量比，控制聚合度为20～40，获得式(8)所示化合物，疏水性链段结合步骤s2，使式(8)所示化合物与式(9)的化合物发生自由基聚合反应，通过控制当量比和反应时间控制聚合度为2～4，获得式(1)所示两性高分子化合物，
其中，z表示c1～c15的烷基、c1～c15的烷基硫基、c6～c10的芳基，优选为甲基、苯基、十二烷基硫基；r1和r2各自独立地选自氢、c1～c5的烷基、氰基，且r1和r2不同时为氰基；e表示c1～c5的亚烷基、c6～c10的亚芳基、c1～c5的亚烷基-c6～c10的亚芳基、c6～c10的亚芳基-c1～c5的亚烷基，或者，e也可以不存在；r3表示c1～c5的烷基、羟基、coor5，r5表示氢、c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基；r4和r7各自独立地各自独立地为氢或甲基；r6表示氢、c1～c5的烷基、羟基；r
x
表示选自苯基取代的亚苯基、-ph-coo-、ph-conh-、-coo-、-conh-中的二价基团；r
y
表示不存在、或者选自c1～c5的烷基、n-琥珀酰亚胺、peg残基二价基团；o为2～4的整数；p为20～40的整数，优选为25～35的整数；x为以下式(2)～(5)基团：
波浪线表示连接位置、“—”连接在芳香环中间表示可以连接在芳香环任何可能的位点，r8和r9各自独立地为氢、c1～c5的烷基、c6～c10的芳基、c1～c5的烷基硫醚基；r
10
各自独立地为氢、c1～c5的烷基、羟基、c1～c5的烷基醚基、c1～c5的烷基硫醚基。23.根据权利要求22所述的两性高分子化合物的制备方法，其中，式(7)的化合物为下述式(7-1)的化合物，式(9)的化合物为下述式(9-1)的化合物，1)的化合物，

技术总结
本发明提供一种聚合物-疏水化合物水溶性胶束，其可以协助难溶性化合物的溶解，且该胶束本身制成水溶液时，对于脊髓损伤部位有靶向富集作用和促进穿透血脊髓屏障作用，可以协助难溶性的神经调控类药物富集在脊髓损伤组织，可以用于制备脊髓损伤的靶向药物。此外，本发明还提供了提高已有难溶性的神经调控类药物的靶向性的修饰方法。本发明利用可控聚合合成了ROS响应的聚合物，利用对药物前体的神经递质修饰，并通过自组装方式将药物装载，制备得到针对脊髓损伤的靶向纳米药物。到针对脊髓损伤的靶向纳米药物。到针对脊髓损伤的靶向纳米药物。

技术研发人员：王绪化左彦明叶婧佳蔡万雄陈向峰林灵敏郭滨杰
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：2021.12.31
技术公布日：2022/5/10