生物大分子药物递送系统研究现状与前沿方向

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

摘要：生物大分子药物已成为21世纪药物研发中最具发展前景的领域之一，在重大疾病治疗中已取得重大进展，但在体内递送方面仍然存在诸多亟待解决的难题和障碍。近年来，通过研制各种生物大分子药物新剂型，在解决上述问题方面取得了一定进展，但临床使用使用效果仍不能令人满意。鉴于生物大分子药物的重要性及对国家整体医药发展的带动性，生物大分子药物体内高效传递系统的构建研究对于解决生物大分子药物目前存在的瓶颈问题并实现产业化具有重大意义。构建多功能性与协同作用的生物大分子药物高效递送系统将是今后生物大分子药物发展的重要方向。

关键词：生物大分子药物体内递送系统高效化

一、生物大分子药物高效递送系统研究的重要意义

生物大分子药物包括蛋白质、多肽、抗体、疫苗、核酸等，多用于治疗肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病、肝炎等重大疾病。生物大分子药物以其作用的高度专属性，在治疗上述重大疾病中具有明显优势,己被全球公认是21世纪药物研发中最具前景的高端领域之一。根据 Chemical & Engineering News统计，从1870年至今，全球最重要的46 种药物中，生物大分子药物占据了7 种，排名第一的Humira（修美乐，阿达木单抗）2013年销售额达106.59亿美元。鉴于此，欧、美、日等发达国家均把生物大分子药物列为当代药物研发的前沿，致力于加快生物大分子药物的发展。2012年，美国FDA批准的37个新药中，生物大分子药物有14个，为近10年之最。

生物大分子药物递送系统研究现状与前沿方向

图1. 1995年-2013年FDA批准的生物大分子药物

尽管生物大分子药物的重要性日益显现，但在生物大分子药物的应用方面仍然存在诸多亟待解决的难题和障碍，如体内外稳定性差，分离纯化困难，免疫原性强，存在多晶型、多构象的复杂形态，难以有效跨越体内生物屏障等问题。这些问题导致生物大分子药物难以充分发挥疗效，生物利用度低，且容易引起免疫应激反应。此外，由于其给药途径通常为静脉或肌内注射，频繁的注射给药使得患者依从性较差，导致疗效下降甚至治疗中断。如何提高生物大分子药物的生物利用度，最大程度地保留其生物活性、降低其免疫原性并将其传递至靶部位及靶细胞，是实现生物大分子药物高效化传递亟待解决的关键问题[1]。

自21世纪以来，世界各国都非常重视生物大分子药物生产技术、质量等多方面的研究，试图从生产、质量控制等方面入手解决其生物利用度低和相关毒副作用等问题。至2001年以来，美国NIH共资助生物大分子药物研究领域课题1174项，资助项目数和经费数逐年增加。主要由美国国家过敏与传染疾病研究所（NIAID）、国家癌症研究所（NCI）等著名研究机构主持。其中，美国NIAID被资助了近150项生物大分子药物制剂研究领域的课题，总资助经费近1亿美元。然而从全球范围来看，生物大分子药物体内高效输送方面的研究尚属起步阶段，因此，当前是我国争取在这一研究领域实现国际同步甚至领先的最佳契机。

我国《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006～2020年）》已将“蛋白质药物”列入第四项“重大科学研究计划”中；将“释药系统创制关键技术”列入重点领域中的第八项“人口与健康”的发展思路中，并将生物大分子药物防治的心脑血管病、肿瘤等疾病列入“重大非传染疾病的防治”中。国家自然科学基金委（NSFC）多个科学部如医学、生命、化学、工程与材料科学部等均在生物大分子药物研究领域给予了大量资助。其中，仅医学科学部药剂学（申报学科代码：H3008）分支学科下2010年度资助的涉及生物大分子药物递送系统研究的项目数为16项，资助经费587万元；2011年度资助18项，资助经费780万元；2012年度资助17项，资助经费850万元；2013年度资助20项，资助经费824万元。

目前生物大分子药物体内高效递送系统基础或应用基础研究成果还主要体现在发表的高质量学术研究论文上。利用美国汤森路透科技信息集团的Web of Knowledge检索平台，检索到Article、Review及Proceedings Paper 3种类型的生物大分子药物（包括蛋白质及多肽类、抗体、疫苗等）体内高效传递系统的SCI论文高达18303篇。总被引频次为297277，篇均被引频次为27.12。