肿瘤克星：免疫细胞疗法的发展概况与趋势（下

作者：张馨予

　　作者丨贝壳研究院

　　TIL细胞疗法

　　TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）来自于患者的肿瘤，所以能直接识别癌细胞的靶标。根据这个特点，科学家们将肿瘤细胞或腹水中的TIL提取出来，然后分离TIL+外周血单核细胞（PBMC），并在体外扩增活化，最后输回到患者体内，使其释放细胞毒素直接杀伤肿瘤。TIL免疫细胞疗法的费用大约在70000—80000美元，已在治疗实体瘤方面取得了客观缓解率达到56%，完全缓解率高达24%的好成绩。

　　就目前而言，TIL免疫细胞疗法能缓解宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、晚期肺癌、肉瘤等疾病，但是TIL细胞分离数量少、扩增倍数低、回输细胞的存在时间及是否会被肿瘤微环境影响而受到抑制等局限，大大削弱了该疗法的有效性。

　　不过，中国科学家赵洁突破了这个局限性，研发出了超级TIL疗法。相比传统的TIL免疫细胞疗法，它多了个在体外将基因改造成能攻克肿瘤环境障碍，而且无限复制的环节，未来有望在实体瘤领域“大放异彩”。

　　NK免疫细胞疗法

　　成熟的自然杀伤细胞（NK）与靶细胞形成免疫突触后，会以胞吐的方式释放穿孔素和颗粒酶，继而杀死肿瘤细胞。该细胞也可以通过分泌IFNγ、TNFα、IL-1、IL-10等细胞因子和CCL3、CCL4等趋化因子，来调节免疫系统的免疫细胞，使它们聚集在炎症发生部位，诱导其活化和增殖，进而产生固有和适应性免疫应答。

　　此外，NK细胞还会形成抗体依赖的细胞介导的细胞病毒作用（ADCC）：当免疫系统“护法”之一B细胞“察觉”到癌细胞入侵时，会把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为“路标”，不让NK细胞“迷路”，方便它识别并结合肿瘤抗原特异性抗体Fc段，从而发挥杀伤作用。

　　NK细胞源自胎盘，可以识别健康细胞和肿瘤细胞，不需要MHC分子进行抗原递呈和抗原激活，可以靶向多种致病性抗原，具有更强的细胞毒性。

　　在18个中国正在进行的NK细胞疗法相关的研发中，除药明巨诺计划引进的Acepodia的两个NK细胞联合单克隆抗体的疗法外， NK细胞疗法相关企业全部集中于CAR-NK的研发，然而靶点较CAR-T疗法来说更为分散，同时，适应症方面也不局限于血液瘤，而是在实体瘤中有了更多的尝试。

　　中国NK细胞疗法竞争格局

　　来源：通用型免疫细胞疗法，红海竞争下的蓝海市场

　　NK细胞是人体的第一道免疫防线，天然地具有抗肿瘤和抗病毒的作用。相对T细胞而言，NK细胞对于肿瘤的杀伤力相对更低，然而异体输入的NK细胞不会引起移植物抗宿主病，移植物抗宿主病恰恰是通用型CAR-T技术中最大的难点之一。从这个角度来说，NK细胞展示了其作为异体输入的免疫细胞的潜力所在。NK细胞分泌的细胞因子和趋化因子还可以激活其它免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，起到免疫系统调控的作用。

　　此外，NK细胞相较T细胞而言，PD-1的表达相对更低，因此在实体瘤的肿瘤微环境中受到的免疫抑制更低；其天然的非特异性也一定程度地解决了实体瘤中肿瘤细胞异质性的问题，有望成为攻克实体瘤的细胞疗法。

　　在中国，NK免疫细胞疗法的费用在5—10万元，目前尚在临床研究阶段。虽然该疗法存在免疫检查点的激活或抑制机制，但是不会像CAR-T细胞引发细胞因子释放综合征那样严重的不良反应，而且无论是对抗实体瘤，还是针对血液癌症，NK细胞都向人们展现了具有前景的一面。

　　TCR-T疗法

　　TCR-T疗法是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及细胞信号结构域）或者TCRα/β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效地识别靶细胞、在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。TCR-T疗法不仅可以像化学治疗一样快速杀灭肿瘤，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。目前TCR-T疗法主要瞄准实体瘤市场，在国际上已经成为研究的热点。

　　与已经获得广泛应用的CAR-T疗法不同，TCR-T细胞疗法基于T细胞受体（TCR）分子进行设计，保留了T细胞识别特定MHC分子呈递的线性多肽抗原的性质。因此它具与CAR-T细胞完全不同的识别机制，更接近天然T细胞的发挥作用的生物学过程。

　　2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂，成为全球首个上市的TCR-T疗法，也是唯一一个获得FDA批准治疗不可切除性或转移性mUM的疗法。

　　据Cortellis数据库显示，全球处于临床前及以上研究阶段的药物共有117个，其中临床前61个、临床1期30个、临床2期23个。全球在研的TCR-T项目中，70%以上适应症为实体瘤，主要包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宫颈癌等。从靶点来看，癌-睾丸（CT）抗原依然是研发热点，靶向NY-ESO-1的项目数量位居前列。