重磅！陈列平新观点《Cell》一文读懂肿瘤免疫治

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

生物通报道：2018年诺贝尔生理医学奖花落肿瘤免疫治疗，而该领域领军人物之一、为PD-1做出主要贡献的华人学者陈列平遗憾地与诺奖失之交臂。10月4日，耶鲁大学医学院陈列平教授在Cell上发表了一篇题为“A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization”的综述，分析了目前已获FDA批准的各种肿瘤免疫治疗的现状和优缺点，从“免疫正常化”这一崭新角度介绍了抗PD疗法的关键之处，行业大牛在顶级期刊Cell发表的观点，很有借鉴意义，强烈推荐！

前言

近一个世纪以来，人们对抗癌症的努力主要集中在“强化/提高”免疫激活机制——根据已知的免疫分子机制开发各种类型的免疫疗法，通过调节控制免疫调节和免疫激活机制来“促进”免疫激活，以提高抗肿瘤免疫应答的数量和质量。这种通用方法旨在激活和增加免疫反应，我们将其称为“增强免疫疗法”。这种“免疫增强”策略消除病毒和细菌等入侵者行之有效，但是对抗癌症效果并不不理想——既达不到客观缓解，还往往会引发免疫相关副作用（irAE）。

因为癌症并不仅仅靠“快速生长”来对抗免疫反应的，而是积极地采用各种策略来延迟、改变甚至阻止抗肿瘤免疫——这些策略统称为“免疫逃避机制”，通常会破坏本身内在已形成的抗肿瘤免疫力，导致肿瘤生长失去控制。这些免疫逃避机制在癌症进展期间持续发展，并且在晚期癌症中变得更加多样化和复杂化。

改善针对癌症的免疫应答的新策略应该包括阻断这些免疫逃避机制。第一个也是研究得最深入的免疫逃避机制是细胞程序性死亡（PD）途径。当该途径在肿瘤微环境（TME）中被上调时，能抑制效应T细胞的抗肿瘤免疫应答。经多个实验表明：阻断该途径的疗法能够有效改善对多种肿瘤类型的抗肿瘤免疫应答。这种对抗癌症的新策略在概念上与先前的增强方法不同，旨在选择性地修复“由肿瘤诱导”而失去的抗肿瘤免疫力，我们将其称为“癌症免疫正常化疗法”。针对B7-H1/PD-1途径（抗PD疗法）的癌症免疫疗法利用了有关免疫逃避机制的新知识，在最近这十年中已经取得了可喜的进展——实现更高的客观缓解率同时显著降低了免疫相关副作用，如今已获得获得FDA批准应用于10多种癌症适应症，促进与其他不同疗法联合使用。本文希望突出免疫正常化的原理，并从中学习，以实现终极目标——为未来的癌症免疫疗法提供更好的设计。我们相信这种方法代表了癌症免疫学研究未来新兴战略中的首位，并将随着我们对免疫逃逸机制的理解进一步深入而更加有前景。

增强癌症免疫疗法

从一开始，主流癌症免疫疗法集中于“增强”免疫反应中的关键步骤。这些增强策略通常分为两类：

第一种方法是利用免疫系统的效应细胞/分子直接攻击肿瘤细胞，这被称为“被动”免疫疗法。此类别包括
1 抗体靶向疗法及其衍生物（如抗体-药物偶联物），
2 过继性免疫细胞疗法，
3 最新的基因工程T细胞（嵌合抗原受体[CAR] -T，T细胞受体[TCR] ] -T等）。

被动免疫疗法利用现代技术的力量，可将免疫系统提升到更高水平——有时非常高的水平。最著名的实例是用于乳腺癌的抗Her2/neu单克隆抗体（mAb），用于结肠直肠癌或头颈癌的抗EGFR mAb，以及用于B淋巴瘤的抗CD20 mAb等。

第二种方法是通过调控内源的免疫调节机制/免疫激活机制，来增强放大免疫系统的激活，这也称为“主动（active）”免疫疗法。根据免疫应答步骤，我们可以
（1）增强抗原呈递细胞（APC）对抗原的摄取，加工和呈递给T细胞，例如通过抗原/佐剂疫苗和树突细胞疫苗 ——这也可以扩展到细胞因子或药物促进APC活性，如I型干扰素（IFNs），Toll样受体（TLR）激动剂和干扰素基因（STINGs）激动剂;
（2）增强未分化幼稚T细胞（naive T cells）的活化和扩增：例如树突细胞疫苗和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）单克隆抗体（CTLA-4和PD-1共享2018诺贝尔奖）（为何归入这里请看后面分析）;
（3）强化免疫应答的效应阶段：例子是使用离体刺激和扩增的肿瘤浸润T细胞（TILs，能渗透肿瘤内的T细胞）输注回癌症患者的过继细胞疗法。

在本文中，我们将重点讨论和分析主动免疫疗法，以及CAR-T细胞疗法。对于抗体靶向治疗，请参考几篇优秀的综述文章（Scott等，2012，Weiner，2015，Weiner等，2010），这里不再深入讨论。