CellChemlBiol：新型药物样分子或有望帮助开发新型
Cell Cheml Biol：新型药物样分子或有望帮助开发新型抗癌疗法
癌症
药物样分子
EZH2
CBX8
小鼠
来源：本站原创 2021-10-31 11:18
来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型药物样分子，其或能中和突变的表观遗传调节子的突变，后者被认为会驱动特定类型癌症的发生，包括淋巴瘤等。2021年10月31日 讯 /生物谷BIOON/ --十年前，基因组测序揭示了一个巨大的惊喜，研究人员发现，大约50%的人类癌症都与称之为表观遗传调节子的突变有关，这些表观遗传调节子控制着基因的活性。近日，一篇发表在国际杂志Cell Chemical Biology上题为“Reprogramming CBX8-PRC1 function with a positive allosteric modulator”的研究报告中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型药物样分子，其或能中和突变的表观遗传调节子的突变，后者被认为会驱动特定类型癌症的发生，包括淋巴瘤等。
基于结构的选择性CBX8化合物的设计过程。
图片来源：Junghyun L. Suh，et al. Cell Chemical Biology (2021). DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.10.003
在健康细胞中，表观遗传调节子扮演着非常重要的角色，其能以一种非常精确的编排顺序来开启或关闭数百个基因的活性，从而指导人类的正常发育过程；其中一种名为EZH2的表观遗传调节子能控制特定基因的短暂失活，从而就会允许免疫细胞发育成熟，然而，突变的EZH2或许会引发这些基因被持续抑制，从而就能会使得免疫细胞无法正常发育，最终导致其转化为恶性肿瘤。
好消息就是，相比许多其它类型的突变而言，表观遗传调节子的致癌突变或能被治疗性药物潜在逆转，考虑到这一点，于是研究人员就开始着手设计一种药物样的分子从而逆转EZH2的致癌基因抑制效应。研究者Suh及其同事分析了EZH2控制基因抑制的机制，EZH2能扮演一种“作家”的角色，从而就会标记出哪些基因会被抑制；另外一种名为CBX8的表观遗传调节子则能充当“读者”的角色来释义这些抑制性的标记，并能够招募额外的调节性机制来关闭基因的表达。
相比“作家”而言，读者CBX8似乎对癌细胞的增殖同样关键，但对健康细胞的功能来讲却是可有可无的。这意味着，靶向作用“读者”的药物对患者机体的健康细胞或会产生较低的副作用。为了特异性地靶向作用CBX8，研究人员首先工程化改造了小鼠的干细胞，这样就能很容易筛选出一系列药物样分子，这些工程化的干细胞依赖于CBX8来读取EZH2所积累的标记，从而就能抑制产生可见绿色荧光蛋白（GFP）的基因。如果干细胞显示出了明显的绿色荧光激活状态，科学家们就知道，一种药物样的分子或许就会成功抑制CBX8来读取抑制性的标记。
图片来源：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(21)00437-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2451945621004372%3Fshowall%3Dtrue
随后研究人员就利用他们对CBX8的理解，将其转化为能靶向作用特定“读者”的多种药物样分子，他们考虑到了CBX的复杂蛋白质结构以及其与DNA结合并读取抑制性标记的方式。当研究人员在工程化小鼠细胞中成功合成了一种能完好发挥作用的潜在分子后，他们开始在人类癌细胞中进行了相关测试。研究者Oliver Bell说道，当我们将人类淋巴瘤和结直肠癌细胞暴露于在实验室中新合成的药物样分子后，恶性细胞就会停止增殖并开始表现地像健康细胞一样。
这种靶向作用CBX8的分子展现出了迄今为止研究人员所观察到的阻断“读者”功能的效果，这或许就给研究人员提供了新的路径，来深入探索相关的癌症疗法，并增强对人类正常发育过程中表观遗传调节机制的理解。综上，本文研究揭示了一种迄今为止最具细胞效力的CBX8特异性化学探针，同时研究人员还阐明了一种通过非特异性CBX核苷酸结合活性来调节多梳蛋白（polycomb）的机制。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Junghyun L. Suh，Daniel Bsteh，Bryce Hart, et al. Reprogramming CBX8-PRC1 function with a positive allosteric modulator, Cell Chemical Biology (2021). DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.10.003
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