抗体工程药物的研究

作者：张馨予

抗体药物研发的重点主要包括靶分子选择、抗体人源化和人源抗体制备、抗体基因克隆和抗体库构建、最大高通抗体筛选技术、表位预测和建模。构建和分析技术、抗原-抗体相互作用的三维构型建模、抗体的体外亲和力成熟、提高抗体效应器功能的各种技术、动物模型反应和人类反应的一致性、抗体高效表达载体的构建和动物细胞规模培养技术。

抗体具有区分抗原分子微小差异和阻断炎性介质的特点，使其适用于各种疾病的治疗。在21世纪，生物技术与信息技术将为全球经济发展提供强大动力，成为全社会最重要的技术，并可能改变未来的工业和经济格局。抗体工程技术随着现代生物技术的发展而不断完善，是生物技术产业化的主力军，尤其是在生物技术和医药领域。

到2000年底，美国药物市场上有76种生物技术药物，包括15种抗体药物；在临床研究阶段的369种生物技术药物中，有70种抗体药物。自1986年我国实施“国家高技术研究与开发（863）”计划以来，生物技术的研究与开发取得了很大进展，抗体工程项目一直是863计划的重点支持，已经建立了科学研究基础，并出现了良好的产业化发展势头。

抗体工程发展史抗体作为疾病预防、诊断和治疗的制剂已有数百年的历史。产生各种抗体的早期方法是通过各种方式用天然抗原免疫动物。在抗原刺激成熟的B细胞克隆后，抗体被分泌到血清和体液中。事实上，血清中的抗体是多种单克隆抗体的混合物，因此称为多克隆抗体。多克隆抗体是在人类中有目的地使用抗体的第一步。多克隆抗体的异质性限制了抗体结构和功能的进一步研究和应用。

1975年，Kohler和Milstein首次使用B淋巴细胞杂交瘤技术制备出均一性的单克隆抗体。杂交瘤单克隆抗体也称为细胞工程抗体。杂交瘤技术的诞生被认为是抗体工程发展的第一次质的飞跃，也是现代生物技术发展的里程碑。利用该技术制备的单克隆抗体已广泛应用于疾病诊断、治疗和科学研究。这些单克隆抗体大多由小鼠B细胞和小鼠骨髓瘤细胞融合形成的杂交瘤细胞分泌。它起源于小鼠，当它进入人体时，会引起人体的排斥反应；完整抗体分子的分子量大，穿透体内血管的能力差；生产成本太高，不适合大规模工业生产。20世纪80年代初，抗体基因结构和功能的研究成果与重组DNA技术相结合，产生了基因工程抗体技术。基因工程抗体是根据不同需要加工、修饰和重组的抗体基因，然后引入适当的受体细胞表达抗体分子。

Beacon

自1984年第一个基因工程人鼠嵌合抗体诞生以来，新的基因工程抗体不断涌现，如人源化抗体、单价小分子抗体、多价小分子抗体，一些特殊类型的抗体和抗体融合。用于构建基因工程抗体的抗体基因最初来自杂交瘤细胞，因此它们还必须经历长期复杂的过程，如动物免疫、细胞融合和克隆筛选；仍然不能制备针对稀有抗原和人源化抗体的抗体，因此不能提高抗体的亲和力。这些缺点限制了基因工程抗体的广泛应用。

将组合化学方法应用于抗体工程领域的抗体库技术，使人们能够找到解决这些问题的有效方法。噬菌体抗体库是应用最广泛的抗体库技术。使用噬菌体抗体库技术筛选抗体不需要动物免疫，并且很容易制备针对稀有抗原的抗体，并筛选完全人类抗体和高亲和力抗体。噬菌体抗体库技术是生命科学研究的突破之一，也是抗体工程研究的新高潮。在噬菌体抗体库的基础上，近年来发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体显示技术进行抗体筛选的整个过程是在体外进行的，没有大肠杆菌转化步骤，因此可以构建高容量、高质量的抗体库，从而更易于饰选高亲和力抗体和采用体外进化的方法对抗体性质进行改造，核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来发展趋势。

抗体分子的应用抗体分子是生物学和医学中应用最广泛的蛋白质分子。涉及肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原。抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素和一些癌基因产物为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备克隆抗体，单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用于疾病诊断。治疗和科学研究。由于完整的小鼠源性抗体易于引起机体排斥反应，基因工程抗体因其分子量小而成为生物技术和药物领域的研究重点和热点，可以对其进行修饰以减少小鼠源性的抗体。

随着现代生物技术的发展和逐步完善，相信在21世纪，抗体工程将对生命科学和生物技术产生更大的影响，并在一定程度上改变人们的生活。可令人欣慰的是莱德伯特（北京）巴西vs瑞士让球有限公司的Beacon这款设备的推出，可以为您节省大量筛选时间，并大大降低生产成本。杂交瘤或噬菌体展示技术的常规使用通常需要3-6个月，但Beacon设备仅需3天即可获得特异性抗体序列。单个浆细胞可以在0.5nl体统中直接分离和检测，从中可以筛选出表达特异性抗体的靶细胞，并可以获得它们的重链和轻链mRNA，这些mRNA可以在逆转录后直接用于测序和优化，近年来的研究显示了一个良好的开端。它已变得简单易操作、稳定有效，并在制备人体抗体方面取得了突破，这是抗体工程领域的一个重大进展。

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