四医大唐都医院杨倩团队在自噬与细胞应激反应

作者：张馨予

　　自噬能够将细胞内错误折叠的蛋白及功能异常的细胞器运送到溶酶体内降解，分为三种主要方式：大自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA）。空军军医大学唐都医院杨倩教授团队近期聚焦卡路里限制、氧化应激和线粒体分裂等多种应激条件下神经元稳态维护机制，揭示自噬-溶酶体能快速感应上述应激，并作为效应器启动信号转导，进而调节溶酶体生成、基因转录和线粒体质控等过程，相关文章发表于Autophagy（2篇）、Aging Cell等期刊。

　　一、发现Cdk5-HSP90AA1-TFEB自噬通路在卡路里限制诱导的线虫寿命延长中的作用（Autophagy 2022.Aug IF=13.39）

　　卡路里限制（caloric restriction，CR）是自噬最重要的生理性诱导条件，在线虫等动物模型中的研究表明CR能够延长寿命，而通过基因或药物干预等途径抑制自噬将显著抑制CR对衰老的延缓作用，提示CR主要通过自噬发挥抗衰老作用，但CR条件下自噬是如何激活的目前仍不完全清楚。杨倩教授课题组发现伴侣分子HSP90AA1可以和溶酶体转录因子TFEB结合，直接促进了TFEB的入核过程。在饥饿条件下，HSP90AA1与TFEB的结合明显增加，抑制HSP90AA1活性或蛋白表达使TFEB的胞核定位、转录活性和下游靶基因水平均明显下降，进而影响自噬的发生。营养信号是如何调节二者的结合呢？课题组成员发现神经退变相关激酶Cdk5能够磷酸化HSP90AA1中间结构域的第595位丝氨酸（Ser595）,抑制HSP90AA1与TFEB的结合。饥饿条件下Cdk5活性下降，HSP90AA1 Ser595磷酸化减少，促进二者的结合，协同TFEB入核，启动细胞自噬。最后，课题组通过线虫模型证实了Cdk5-HSP90AA1-TFEB自噬通路在CR诱导的寿命延长中的重要作用。

　　杨倩教授为该论文通讯作者，博士研究生杨绍松（现为解放军总医院神经外科主治医师）和空军军医大学唐都医院乜铁建讲师为论文的共同第一作者。

　　Doi: 10.1080/15548627.2022.2105561

　　二、证实了CMA-Keap1/Nrf2-CMA正反馈调节通路，揭示了CMA发挥抗氧化应激作用的新机理（Aging Cell 2022. Jun IF=11.0）

　　CMA 自噬具有选择性降解的特点，通过精准调控多种信号通路节点蛋白的代谢而在细胞稳态维护中发挥了广泛、关键的调节作用。研究发现随着机体衰老 CMA 活性明显减弱，而增强 CMA 功能时可减轻机体的退行性变化。但CMA自噬发挥抗衰老作用的机制目前仍不完全清楚。Nrf2是机体中一个主要的抗氧化应激转录因子，通过转录表达多种抗氧化应激蛋白参与机体中的氧化稳态维持。Nrf2的水平主要受Keap1-CULLIN3泛素连接酶复合体调控。Keap1作为配体介导CULLIN3持续泛素化Nrf2，使Nrf2经蛋白酶体降解。Keap1水平变化可直接影响Nrf2的稳定性与功能。杨倩教授课题组发现CMA自噬通过降解Keap1以稳定Nrf2水平。在氧化应激条件下，CMA活性增加，加速Keap1的降解进而促进Nrf2发挥抗氧化应激作用，维持细胞存活。同时，Nrf2也可以转录LAMP2A mRNA，上调内源性LAMP2A水平以进一步激活CMA 自噬，形成CMA 自噬与Keap1-Nrf2之间的正反馈调控通路。

　　杨倩教授为该论文通讯作者，硕士研究生朱林、贺舒磊和空军军医大学唐都医院黄露讲师为论文的共同第一作者。

　　DOI: 10.1111/acel.13616

　　三、发现CMA通过降解线粒体质控因子MARCHF5调节线粒体融合/分裂，证实CMA是神经元线粒体质控体系的重要组成部分（Autophagy 2021.Oct IF=16.01）

　　由于解剖及电生理特点，多巴胺能神经元对线粒体功能异常更为敏感。在线粒体功能调节中，线粒体质控是维持线粒体功能的重要机制，涉及线粒体生成、融合/分裂及受损线粒体清除等多个过程，质控紊乱是导致线粒体功能障碍、诱发帕金森病的关键环节，但线粒体质控的调控机制目前仍不完全清楚。杨倩课题组前期研究发现：特异性阻断 CMA 自噬可明显加剧氧化应激对线粒体的损伤；而增强 CMA功能可显著保护线粒体功能（Autophagy 2016，）。但 CMA 自噬调控线粒体功能的具体分子机制是什么？课题组经过蛋白质谱筛选和一系列实验验证，证实了CMA自噬直接调节线粒体质控蛋白MARCHF5的降解，CMA自噬通过降解MARCHF5阻断氧化应激条件下线粒体分裂蛋白Drp1的转位，进而抑制线粒体的过度分裂，维护线粒体功能，改善神经元存活。课题组进一步构建了多巴胺能神经元特异性CMA活性增强（LAMP2A过表达）小鼠，在多种PD小鼠模型中验证了上述结论。

　　杨倩教授为该论文通讯作者，空军军医大学唐都医院乜铁建讲师和陶凯博士为论文的共同第一作者。

　　DOI: 10.1080/15548627.2020.1848128

　　以上研究获得了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、陕西省自然科学基金等项目的资助。

　　团队介绍

　　杨倩教授，空军军医大学唐都医院副院长，实验外科主任，博士生导师，国家“万人计划”领军人才、科技部中青年科技创新领军人才，入选军队高层次科技创新人才工程学科拔尖人才。长期从事神经退行性疾病发病机制研究，主要研究领域是应激介导细胞稳态失衡在阿尔兹海默病和帕金森病发病中的作用，研究结果以第一、通讯或共同通讯作者在Science 、 Molecular Cell 、 Nature Communications 、Autophagy、Aging Cell、Antioxidants & Redox Signaling 、Translational Neurodegeneration等国际知名期刊发表SCI论文45篇。主持国家自然科学基金重点项目、重点国际（地区）合作研究项目、面上项目（2 项）、“十三五” 国家重点研发计划课题及省级、军队等课题以及人才建设项目等十余项。

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