多发性骨髓瘤皇冠靶点CD38如何推陈出新？

作者：张馨予

　　CD38（Cluster of Differentiation 38）于1980年被E.L.Reinherz和S.F. Schlossman等人使用单克隆抗体寻找T细胞受体的人类淋巴细胞表面的开创性分析中发现。最初用作胸腺细胞和活化T细胞研究的标记。自此之后近40年后，CD38靶向抗体正在改变多发性骨髓瘤(MM)的治疗，因为它们作为单一药物和联合药物具有显著的活性，并且它们的毒性特征易于控制。其中牢牢占据鳌头的强生靶向CD38达雷妥尤单抗（Daratumumab）已经成为60亿美元的畅销药物。

　　

多发性骨髓瘤皇冠靶点CD38如何推陈出新？

　　图：CD38靶点发现时间表

　　CD38是恶性血液病和多发性骨髓瘤(MM)的诊断和预后生物标志物（特别是多发性骨髓瘤）。此外，由于CD38及后续的CD203、CD73等酶共同作用生成腺苷这个具有免疫抑制活性的分子，CD38在实体瘤的肿瘤微环境中发挥了重要的免疫抑制功能，因此靶向CD38的实体瘤治疗将有望解除CD38对免疫细胞的抑制作用，使免疫治疗更好发挥作用。

　　目前，已经开发了几种抗CD38单克隆抗体(mAbs)疗法，并且处于药物开发的临床前或临床阶段。Daratumumab (DARA)是第一个靶向CD38的完全人源化免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，此外已经开发了另外的治疗性抗体，例如赛诺菲的isatuximab、MorphoSys的TJ202（MOR202）（天境生物拥有中国区权益），武田的TAK-079。

　　

　　研究表明，CD38抗体可以通过抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖细胞毒作用(CDC)和通过交联作用诱导凋亡多种途径对多发性骨髓瘤(MM)细胞产生治疗效果。由于CD38抗体在目前MM治疗中占据了重要的地位，在这一靶点上推陈出新可能是MM以及其他恶性血液癌症的潜在治疗方案。

　　Molecular Templates MT-0169

　　MT-0169是第二代工程毒素体(ETB ),其是对CD38具有亲和力的单链可变片段(scFv ),与酶活性去免疫的志贺毒素样毒素A亚单位(SLTA)融合。MT-0169特异性结合并杀死表达CD38的细胞，这与SLTA介导的细胞毒性一致。

　　MT-0169被设计成避免与daratumumab竞争并克服肿瘤对daratumumab的主要耐药机制。MT-0169候选物在daratumumab存在时具有活性，这证明了其与批准的CD38靶向治疗相结合的潜力。

　　由于MT-0169介导酶和不可逆的核糖体抑制并诱导直接细胞死亡，因此肿瘤微环境的变化，如CD55/59上调，抑制免疫介导的机制，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC ),预计不会抑制MT-0169的活性。

　　Sorrento STI-6129

　　STI-6129是一款Sorrento 公司的一款靶向CD38的ADC药物，于2020年5月获美国FDA的批准临床。临床前研究显示，该技术在细胞水平和动物模型中取得明显药效，在多种动物的安全评估中展示了良好的安全性能。

　　

　　对ADC的期望是，它在血液循环中保持稳定性和无毒性，同时在选择性识别肿瘤细胞表面表达的抗原和复合物内化到癌细胞中时，以活性形式释放有效载荷。因此，足够数量的有效载荷将在肿瘤中积累，以发挥强大的肿瘤杀伤作用，同时剂量限制性脱靶毒性处于合理的控制之下。

　　

　　从技术方面来看，STI-6129采用了Sorrento的专利化学共轭技术C-Lock™进行定点偶联。STI-6129的PAYLORD采取了微管抑制剂Duostatin 5.2(Duo.5.2)，Duostatin 5.2是一种源自MMAF的新型细胞毒性有效载荷，是抗有丝分裂剂或DNA损伤剂。其抗体采用的是从Sorrento专有技术G-MABTM Library中筛选得到的抗体。ADC Linker采用非聚乙二醇Linker。

　　

　　武田 TAK-169

　　单克隆抗体(daratumumab，抗CD38elotuzumab、anti-SLAMF7)和BCMA靶向T细胞重定向疗法对大部分多发性骨髓瘤(MM)患者非常有效。然而，年龄、既往(化疗)治疗和肿瘤微环境可能会损害免疫效应细胞的功能，从而显著降低这些免疫疗法的疗效。