9ECD融合分子及其使用方法与流程

作者：杨超月

技术特征：
1.一种分离的多肽，其包含有包含选自seq id no:109-137和214-226中任一个的氨基酸序列的siglec-9 igv结构域。2.如权利要求1所述的分离的多肽，其中所述多肽包含有包含所述siglec-9 igv结构域、c2 1型(c2t1)结构域和c2 2型(c2t2)结构域的siglec-9细胞外结构域(ecd)。3.如权利要求1或权利要求2所述的分离的多肽，其中所述多肽包含选自seq id no:79-107和194-206中任一个的氨基酸序列。4.如权利要求1-3中任一项所述的分离的多肽，其中所述多肽还包含fc结构域。5.如权利要求4所述的分离的多肽，其中所述fc结构域位于所述多肽的c末端。6.如权利要求4或权利要求5所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1同种型。7.如权利要求6所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1同种型，相对于igg1多肽seq id no:142，其：a)与fcγriii的结合减少；b)抗体依赖性细胞毒性(adcc)降低和/或补体结合活性降低；c)与fcγriia的结合增加；或d)a)、b)和/或c)的任何组合。8.如权利要求6或7所述的分离的多肽，其中所述fc结构域包含选自seq id no:142-144和234-239中任一个的氨基酸序列。9.如权利要求8所述的分离的多肽，其中所述fc结构域包含氨基酸序列seq id no:142或143。10.如权利要求6或7所述的分离的多肽，其中所述多肽包含选自seq id no:11-39、148-160和168-170中任一个的氨基酸序列。11.如权利要求10所述的分离的多肽，其中所述多肽包含选自seq id no:49-77、171-183和191-193中任一个的氨基酸序列。12.一种多肽，其包含选自seq id no:49-77和171-193中任一个的氨基酸序列，缺少其信号肽。13.如权利要求4或权利要求5所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg4同种型。14.如权利要求13所述的分离的多肽，其中所述fc结构域包含氨基酸序列seq id no:145或146。15.一种分离的多肽，其包含氨基酸序列seq id no:138。16.如权利要求15所述的分离的多肽，其中所述多肽还包含fc结构域。17.如权利要求16所述的分离的多肽，其中所述fc结构域位于所述多肽的c末端。18.如权利要求17所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1同种型。19.如权利要求18所述的分离的多肽，其包含接头序列。20.如权利要求18或19所述的分离的多肽，其中所述fc结构域包含选自seq id no:142-144中任一个的氨基酸序列。21.如权利要求20所述的分离的多肽，其中所述fc结构域包含氨基酸序列seq id no:142或143。
22.如权利要求19所述的分离的多肽，其中所述多肽包含氨基酸序列seq id no:139。23.如权利要求17所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg4同种型。24.如权利要求23所述的分离的多肽，其中所述fc结构域包含氨基酸序列seq id no:145或146。25.一种分离的多肽seq id no:78，其c末端连接至fc结构域。26.如权利要求25所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1或igg4同种型。27.如权利要求26所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1同种型，相对于igg1多肽seq id no:142，其：a)与fcγriii的结合减少；b)抗体依赖性细胞毒性(adcc)降低和/或补体结合活性降低；c)与fcγriia的结合增加；或d)a)、b)和/或c)的任何组合。28.如权利要求26或27所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1同种型且包含选自seq id no:142-144和234-239中任一个的氨基酸序列。29.如权利要求26所述的分离的多肽，其中所述fc结构域包含氨基酸序列seq id no:142。30.如权利要求26所述的分离的多肽，其中所述多肽包含氨基酸序列seq id no:10。31.如权利要求26或27所述的分离的多肽，其中所述fc结构域包含氨基酸序列seq id no:143。32.如权利要求26所述的分离的多肽，其中所述多肽包含氨基酸序列seq id no:227。33.如权利要求26所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg4同种型且包含氨基酸序列seq id no:145或146。34.如权利要求25所述的分离的多肽，其中所述多肽包含选自seq id no:45-48和228-233中任一个的氨基酸序列，缺少其相关信号肽。35.如权利要求34所述的分离的多肽，其中所述多肽包含选自seq id no:45-48和228-233中任一个的氨基酸序列。36.如权利要求34所述的分离的多肽，其中所述多肽包含氨基酸序列seq id no:45，缺少其相关信号肽。37.如权利要求36所述的分离的多肽，其中所述多肽包含氨基酸序列seq id no:45。38.如权利要求34所述的分离的多肽，其中所述多肽包含氨基酸序列seq id no:48，缺少其相关信号肽。39.一种分离的多肽，其包含选自seq id no:207-213中任一个的氨基酸序列和位于所述多肽的c末端的fc结构域。40.如权利要求39所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1或igg4同种型。41.如权利要求40所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1同种型，相对于igg1多肽seq id no:142，其：a)与fcγriii的结合减少；b)抗体依赖性细胞毒性(adcc)降低和/或补体结合活性降低；c)与fcγriia的结合增加；或
d)a)、b)和/或c)的任何组合。42.如权利要求40或41所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg1同种型且包含选自seq id no:142-144和234-239中任一个的氨基酸序列。43.如权利要求39所述的分离的多肽，其包含选自seq id no:161-167中任一个的氨基酸序列。44.如权利要求40所述的分离的多肽，其包含选自seq id no:184-190中任一个的氨基酸序列，缺少其相关信号肽。45.如权利要求44所述的分离的多肽，其包含选自seq id no:184-190中任一个的氨基酸序列。46.如权利要求40所述的分离的多肽，其中所述fc结构域具有人igg4同种型且包含氨基酸序列seq id no:145或146。47.如权利要求1-46中任一项所述的分离的多肽，其中所述多肽结合细胞表面上的唾液酸。48.如权利要求47所述的分离的多肽，其中所述细胞为肿瘤细胞。49.如权利要求47所述的分离的多肽，其中所述细胞表达fcr。50.如权利要求47所述的分离的多肽，其中所述细胞为髓系细胞。51.如权利要求50所述的分离的多肽，其中所述髓系细胞选自单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞和髓系来源的抑制细胞(mdsc)。52.如权利要求1-51中任一项所述的分离的多肽，其中所述多肽a)阻断选自siglec-3、siglec-5、siglec-7、siglec-9、siglec-10和siglec-15的任何一个或多个siglec家族成员的细胞结合；b)减轻mdsc介导的t细胞抑制，任选地如通过测量ifnγ表达的增加或t细胞增殖的增加所确定；c)将mdsc再极化为促炎性表型；d)增加mdsc上cd86的表达，增加mdsc上cd11b的表达和/或减少mdsc上cd163的表达；e)将肿瘤巨噬细胞再极化成远离m2表型；f)减少cd163+和/或cd206+巨噬细胞；g)诱导mdsc中选自ccl3、ccl4、ccl5、ccl17、cxcl1、cxcl9和il-8的一种或多种趋化因子的表达；h)减少髓系细胞向肿瘤微环境中的募集；或i)以小于100nm、小于50nm、小于25nm、小于20nm、小于10nm、小于5nm、小于2nm、1-50nm、1-25nm、1-20nm、1-10nm、1-5nm或1-2nm的亲和力与mdsc结合；j)(a)至(i)中的任何一个或多个。53.如权利要求52所述的分离的多肽，其中所述mdsc为人mdsc，并且/或者所述巨噬细胞为人巨噬细胞。54.一种分离的核酸，其包含编码如权利要求1-53中任一项所述的分离的多肽的核酸序列。55.如权利要求54所述的分离的核酸，其中所述分离的核酸编码选自seq id no:45-77、171-193和228-233中任一个的氨基酸序列。
56.如权利要求54所述的分离的核酸，其中所述分离的核酸编码包含选自seq id no:10-39、148-170和227中任一个的氨基酸序列的多肽。57.一种表达载体，其包含如权利要求54-56中任一项所述的分离的核酸。58.一种宿主细胞，其包含如权利要求54-56中任一项所述的分离的核酸或如权利要求57所述的表达载体。59.一种宿主细胞，其表达如权利要求1至53中任一项所述的分离的多肽。60.一种产生多肽的方法，其包括培养如权利要求58或权利要求59所述的宿主细胞。61.如权利要求60所述的方法，其包括分离所述多肽。62.一种药物组合物，其包含如权利要求1-53中任一项所述的多肽和药学上可接受的载剂。63.一种药物组合物，其包含：(i)如权利要求7、10、12、27、31、32、34、36、38、41、43和44中任一项所述的多肽；或(ii)如权利要求22所述的多肽，缺少其信号肽；和药学上可接受的载剂。64.一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用如权利要求1-53中任一项所述的多肽或如权利要求62或权利要求63所述的药物组合物。65.如权利要求64所述的方法，其包括施用如权利要求7、10、12、27、31、32、34、36、38、41、43和44中任一项所述的多肽。66.如权利要求64或权利要求65所述的方法，其中所述癌症为与包含髓系细胞的肿瘤微环境有关的实体瘤。67.如权利要求64-66中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肾细胞癌、肉瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、乳腺癌和子宫癌。68.如权利要求64-67中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性的。69.如权利要求64-68中任一项所述的方法，其还包括施用pd-1或pd-l1的拮抗剂，任选地其中所述pd-1或pd-l1的拮抗剂分别为与pd-1或pd-l1结合的抗体。70.如权利要求64-69中任一项所述的方法，其还包括施用化学治疗剂。71.一种治疗神经性或神经退行性疾病的方法，其包括向患有神经性或神经退行性疾病的受试者施用如权利要求1-53中任一项所述的多肽或如权利要求62或权利要求63所述的药物组合物。72.如权利要求71所述的方法，其包括施用如权利要求7、10、12、27、31、32、34、36、38、41、43和44中任一项所述的多肽。73.如权利要求71或权利要求72所述的方法，其中所述神经性或神经退行性疾病的特征在于小胶质细胞功能失调或缺失。74.如权利要求71-73中任一项所述的方法，其中所述神经性或神经退行性疾病选自痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、血管型痴呆、和轻度认知障碍、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(als)、亨廷顿氏病、tau蛋白病、多发性硬化、免疫介导的神经病变(诸如神经病变痛)、那须-哈科拉病、小儿发作白质脑病和成人发作白质脑病伴轴突球体和色素性胶质细胞(alsp)。75.一种将受试者的髓系来源的抑制细胞(mdsc)再极化成促炎性表型的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1-53中任一项所述的多肽或如权利要求62或权利要求63所
述的药物组合物。76.如权利要求75所述的方法，其包括施用如权利要求7、10、12、27、31、32、34、36、38、41、43和44中任一项所述的多肽。77.如权利要求75或权利要求76所述的方法，其中所述受试者患有癌症。78.如权利要求77所述的方法，其中所述癌症为与包含髓系细胞的肿瘤微环境有关的实体瘤。79.如权利要求77或权利要求78所述的方法，其中所述癌症选自肾细胞癌、肉瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、乳腺癌和子宫癌。80.如权利要求77-79中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性的。81.如权利要求75或76所述的方法，其中所述受试者患有神经性或神经退行性疾病。82.如权利要求81所述的方法，其中所述神经性或神经退行性疾病的特征在于小胶质细胞功能失调或缺失。83.如权利要求81或82所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、血管型痴呆、和轻度认知障碍、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(als)、亨廷顿氏病、tau蛋白病、多发性硬化、免疫介导的神经病变(诸如神经病变痛)、那须-哈科拉病、小儿发作白质脑病和成人发作白质脑病伴轴突球体和色素性胶质细胞(alsp)。84.一种将患有癌症的受试者的肿瘤巨噬细胞再极化成远离m2表型的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-53中任一项所述的多肽或如权利要求62或权利要求63所述的药物组合物。85.如权利要求81所述的方法，其包括施用如权利要求7、10、12、27、31、32、34、36、38、41、43和44中任一项所述的多肽。86.如权利要求84或权利要求85所述的方法，其中所述癌症为与包含髓系细胞的肿瘤微环境有关的实体瘤。87.如权利要求84-86中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肾细胞癌、肉瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、乳腺癌和子宫癌。88.如权利要求84-87中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性的。89.一种活化受试者的髓系细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-53中任一项所述的多肽或如权利要求62或权利要求63所述的药物组合物。90.如权利要求89所述的方法，其包括施用如权利要求7、10、12、27、31、32、34、36、38、41、43和44中任一项所述的多肽。91.如权利要求89或90所述的方法，其中所述髓系细胞为小胶质细胞。92.如权利要求89-91中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。93.如权利要求92所述的方法，其中所述癌症为与包含髓系细胞的肿瘤微环境有关的实体瘤。94.如权利要求92或93所述的方法，其中所述癌症选自肾细胞癌、肉瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、乳腺癌和子宫癌。95.如权利要求92-94中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性的。96.如权利要求89、90或91所述的方法，其中所述受试者患有神经退行性疾病。97.如权利要求96所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自痴呆、额颞叶痴呆、阿尔
茨海默氏病、血管型痴呆、和轻度认知障碍、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(als)、亨廷顿氏病、tau蛋白病、多发性硬化、免疫介导的神经病变(诸如神经病变痛)、那须-哈科拉病、小儿发作白质脑病和成人发作白质脑病伴轴突球体和色素性胶质细胞(alsp)。

技术总结
本公开大体上涉及Siglec-9ECD和Siglec-9ECD融合分子以及使用所述Siglec-9ECD和Siglec-9ECD融合分子进行治疗的方法。9ECD融合分子进行治疗的方法。9ECD融合分子进行治疗的方法。

技术研发人员：梁诚之 S
受保护的技术使用者：艾利妥
技术研发日：2020.11.03
技术公布日：2022/6/24