《自然·医学》：阿尔茨海默病的生物学定义或许
《自然·医学》阿尔茨海默病的生物学定义或许要改写了！首个人体研究证实，神经炎症是AD发病机制上游不可或缺的关键环节丨科学大发现 原创 奇点糕 奇点网 收录于话题 #阿尔茨海默病相关 ,69个
近日，由美国匹兹堡大学医学院Tharick A. Pascoal和加拿大麦吉尔大学Pedro Rosa-Neto领衔的研究团队，在顶级期刊《自然·医学》上发表重磅研究成果。
他们招募了130多名处于衰老或者AD不同阶段的参与者，用PET成像技术研究他们大脑的小胶质细胞激活（神经炎症）、Aβ和Tau，结果发现Tau蛋白的扩散是小胶质细胞激活驱动的，小胶质细胞激活是连接Aβ病理和Tau病理的纽带。
更重要的是，他们还发现Aβ、Tau和小胶质细胞异常同时存在才是预测认知障碍的最强因素。
基于此，Pascoal和他的同事认为，神经炎症是AD发病机制上游不可或缺的关键环节，Aβ、Tau和小胶质细胞激活共同促进了AD的发生；因此或许应该把小胶质细胞激活纳入AD的生物学定义（A/T/N框架）中。
据了解，这也是科学家首次在人体证实神经炎症促进AD进展的作用[2]。
提起AD，我们就会想到它的两个典型病理特征：Aβ沉积和Tau神经纤维缠结。
有研究认为，Aβ病理出现的比Tau病理早，而且是Aβ病理引发了Tau病理[3]。不过Aβ病理究竟如何导致了Tau病理的进展，目前仍未可知。
近年来，小胶质细胞激活导致的神经炎症，被认为是AD进展的一个关键因素[4，5]。还有研究发现小胶质细胞在大脑中与Aβ斑块和Tau神经纤维缠结共存[6，7]。基于动物模型中的研究甚至发现：小胶质细胞的激活推动了Tau的病变[5，8]。
这些研究都暗示，小胶质细胞激活不仅仅是一种炎症的表象，它极有可能与Aβ病理和Tau病理存在某种关联，是促进AD进展的关键角色。
为了搞清小胶质细胞激活、Aβ病理和Tau病理之间的关系，以及小胶质细胞激活在AD进展中的作用，Pascoal团队决定发起一项人体研究。
要想在人体内研究三者之间的关系，就得想办法单独看到人脑中小胶质细胞激活、Aβ病理和Tau病理的分布。
PET成像技术成了不二之选。
在这项研究中，Pascoal团队用显像剂[11C]PBR28量化大脑的小胶质细胞激活，用[18F]AZD4694量化Aβ病理，用[18F]MK-6240量化Tau病理。
最终一共有130人参与了本研究，这些人具有完整的认知、磁共振成像（MRI）和PET基线数据，包括22个认知正常（CU）的年轻人，64个认知正常的老年人，28个轻度认知障碍（MCI）患者和16个AD患者。
在正式开始探索之前，Pascoal团队首先确认了一下显像剂[11C]PBR28是否能很好的反应小胶质细胞激活状况，结果发现[11C]PBR28的标准化摄取值比率（SUVR）确实能代表大脑小胶质细胞激活状况。
紧接着，Pascoal团队又检测了[11C]PBR28 SUVR与AD病理和AD的关系。结果发现，[11C]PBR28 SUVR代表的小胶质细胞激活能区分认知正常的老年人和MCI患者，也能区分MCI患者和AD患者；而且，[11C]PBR28 SUVR代表的小胶质细胞激活与Aβ和Tau显像剂的结果呈正相关。
有了以上研究结果的支撑，就可以开始探索小胶质细胞激活、Aβ病理和Tau病理之间的关系了。
Pascoal团队的第一个发现是小胶质细胞激活驱动了Tau在Braak阶段（Tau病理进展分级方式）的传播。也就是说：炎症发展到哪里，Tau病理就出现在哪里。
而Aβ病理会增强小胶质细胞激活对Tau扩散的影响。这就证实了Aβ病理确实导致了Tau病理的进展，而且是通过增强小胶质细胞激活实现的。
在研究的最后，Pascoal团队分析了小胶质细胞激活、Aβ病理和Tau病理与AD之间的关系。他们发现，与MMSE得分恶化相关性最高的是三者的组合，而不是两两组合或者单一因素。
此外，他们还分析了小胶质细胞激活、Aβ病理和Tau病理同时出现在不同群体的占比。具体来说，认知正常的年轻人是0%，认知正常的老年人是4.5%，MCI是27%，AD群体高达67%。
如果只考虑小胶质细胞激活，或者小胶质细胞激活+Aβ病理/Tau病理的话，在临床诊断组中不存在差异。Pascoal和他的同事认为，这进一步表明Aβ和Tau同时存在是小胶质细胞活化与认知障碍相关的必要条件。
总的来说，这个研究首次在人体中证实小胶质细胞激活驱动了Tau在大脑中的传播，而Aβ通过增强小胶质细胞激活，进一步促进了Tau病理的进展。因此，Pascoal团队认为，三者同时出现会互相协同作用，促进AD的发生和发展。
此外，Pascoal团队还认为，小胶质细胞激活、Aβ病理和Tau病理与痴呆症状之间存在密切联系，支持小胶质细胞激活可能是与AD进展相关的一个关键因素，或许可以把小胶质细胞激活纳入AD的生物学定义（A/T/N框架）中[9]。
至于这个发现的临床意义，Pascoal团队认为现阶段有两个：一个是Tau沉积还局限于内颞叶区域的个体或能从针对神经炎症的预防性疗法中受益；第二个是可以通过使用小胶质细胞激活标志物来筛选临床试验参与者，以及评估试验药物的疗效。
参考文献：
[1].Pascoal TA, Benedet AL, Ashton NJ, et al. Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nat Med. 2021;10.1038/s41591-021-01456-w. doi:10.1038/s41591-021-01456-w
[2].https://medicalxpress.com/news/2021-08-brain-tissue-inflammation-key-alzheimer.html
[3].Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013;12(2):207-216. doi:10.1016/S1474-4422(12)70291-0
[4].Salter MW, Stevens B. Microglia emerge as central players in brain disease. Nat Med. 2017;23(9):1018-1027. doi:10.1038/nm.4397
[5].Ising C, Venegas C, Zhang S, et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature. 2019;575(7784):669-673. doi:10.1038/s41586-019-1769-z
[6].Sheffield LG, Marquis JG, Berman NE. Regional distribution of cortical microglia parallels that of neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. Neurosci Lett. 2000;285(3):165-168. doi:10.1016/s0304-3940(00)01037-5
[7].Serrano-Pozo A, Mielke ML, Gómez-Isla T, et al. Reactive glia not only associates with plaques but also parallels tangles in Alzheimer's disease. Am J Pathol. 2011;179(3):1373-1384. doi:10.1016/j.ajpath.2011.05.047
[8].Hopp SC, Lin Y, Oakley D, et al. The role of microglia in processing and spreading of bioactive tau seeds in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2018;15(1):269. Published 2018 Sep 18. doi:10.1186/s12974-018-1309-z
[9].Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. A/T/N: An unbiased descriptive classification scheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology. 2016;87(5):539-547. doi:10.1212/WNL.0000000000002923
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