《自然·医学》：找到了！ 科学家证实，特定肠
它来了它来了，它带着新的惊喜走来了！
肠道菌群，一个让科学家捉摸不定的神奇家族，一个令奇点糕哭笑不得的常驻嘉宾，虽然它阴晴不定，时而为敌时而为友，虽然它高深莫测，交联关系揭开一层还有一层接一层，但这种与生俱来的神秘感成功俘获了奇点糕的好奇心，作为资深“菌粉”，必须每日一问：肠道菌群，是又出新福利了吗？
近日，来自美国德州大学安德森癌症中心的Jennifer A. Wargo团队在《自然·医学》杂志上发表重要研究成果[1]，报道了肠道菌群能同时预测免疫检查点阻断联合治疗（CICB）的疗效和不良反应，并初步探索了肠道菌群引起CICB相关肠毒性的潜在机制。
他们发现，肠道拟杆菌丰度升高与外周血T细胞库多样性增加有关，可作为预测CICB不良反应的生物标志物；而且证实肠道菌群可以通过上调黏膜中的白介素-1β（IL-1β）介导肠道毒性，使用白介素-1受体（IL-1R）阻断剂治疗，能够有效减轻患者肠道炎症。
论文首页截图
目前，CICB（如抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合治疗）是提高免疫治疗应答率的有效策略之一，但该方案容易诱发免疫相关不良反应事件（irAEs），导致患者诸多器官受累，而出现严重的毒性反应。
而且，在不同的治疗方案中，irAEs的发生时间和毒性谱各不相同[2-3]。最近一项荟萃分析表明，CICB相关的不良反应发生率高达86.8%，而3级及以上不良反应率约为35.9%[4]。
因此，筛选并鉴定免疫治疗相关不良反应的生物标志物，仍是当前肿瘤免疫学领域所面临的关键问题之一，亟需深入探究。
Wargo团队开展的这个研究共纳入77名黑色素瘤患者，其中约84%的患者处于晚期，约74%的患者之前未接受过系统治疗。在接受抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合治疗过程中，发生不良反应的患者约93.5%，不良反应处于3级及以上的患者约占49%。
77名患者接受CICB治疗的临床结果和相关生物标本分析流程图
随后，研究人员将分析重点瞄准77名患者的肿瘤组织、肠道微生物群以及血样。治疗前肿瘤样本的全外显子组测序结果表明，对CICB治疗反应性高的患者往往具有更高的总突变负荷（TMB）和CD8 T细胞浸润，且拷贝数丢失负荷比未应答患者的低。
但遗憾的是，这些指标在应答和未应答患者之间的差异无统计学意义，所以并不适合用作预测CICB临床疗效的生物标志物。
应答和未应答患者肿瘤活检中的生物指标差异
于是，研究员们立刻转变战场，利用16S rRNA测序技术对肠道微生物群组成进行了对比分析，他们发现粪便拟杆菌（Bacteroides stercoris）、狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）和马西里福涅拉氏菌（Fournierella massiliensis）等可能与CICB疗效有关。
患者的肠道微生物群组成对比
此外，他们还建立了同系移植瘤小鼠模型，通过分析小鼠的肠道菌群成分，发现对CICB治疗反应性高的小鼠和黑色素瘤患者存在部分相同的菌群组成，如狄氏副拟杆菌。
狄氏副拟杆菌的丰度在对CICB应答的小鼠体内显著增加
虽然在肿瘤活检的分析中惨遭碰壁，但好在肠道菌群不负众望，临床患者和小鼠的体内数据结果表明，以狄氏副拟杆菌为代表的这部分重叠菌群，能作为一种可靠的生物标志物来预测CICB的疗效。
按照之前的报道，免疫治疗的临床有效率似乎与irAEs的发生率有关[5-6]。既然肠道菌群有预测CICB疗效的潜力，那么是否可以同样用来预测CICB相关的毒性反应呢？
为了弄清楚这一点，研究人员首先利用MCA205和RET两种肿瘤模型，对肠道菌群介导CICB相关肠道毒性的病理机制做了探究。结果显示，肠道菌群可通过上调IL-1β诱发免疫治疗相关的肠道炎症，而且给予IL-1R拮抗剂阿那白滞素治疗后，小鼠回肠炎有明显减少的迹象。
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