药物递送又有新载体，Sana从细胞内递送切入细胞

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

文｜动脉新医药

几乎每一种人类疾病都起源于细胞内，而小分子治疗是最简单易行的进入细胞的方法。

可以说小分子是现代制药工业的基础，但它们相对简单的同时也意味着它们很难永久治愈或逆转大多数疾病。

相比之下，蛋白质和核酸是复杂的分子，因其在基因编辑、基因治疗、RNA干扰和mRNA治疗等领域取得了突破性进展，而达到了显著的治疗效果。但让蛋白质和核酸药物安全抵达细胞内的精确靶标却成了一大难题。

所以，将生物治疗有效载荷精确输送到体内的特定细胞中成了攻克生物疗法的关键。

幸运的是，生物技术公司Sana Biotechnology通过利用名为fusogens的蛋白质，攻克了细胞内递送这一难题。

01、直面细胞内递送挑战，由团队成长到公司

在理想情况下，可以将蛋白质和核酸药物的治疗能力与小分子药物的输送广度相结合，从而将蛋白质和核酸药物输送到特定细胞内达到治疗效果。为了实现这一理想目标，需要在细胞内递送方面取得突破。

细胞内递送面临两个基本挑战：首先，需要在体内所有细胞类型中找到特定的靶细胞类型；其次，需要克服在疏水细胞膜上沉积亲水有效载荷分子的热力学障碍。

而如今的细胞内递送技术和2010年相比仍然没有实质性的进步。大多数方法都是基于合成化学衍生的阳离子和可电离脂质纳米颗粒来实现的。这些纳米颗粒瞬间穿透细胞，以便将它们的货物释放到细胞的细胞质中，但是脂质纳米颗粒几乎都被高度内吞性细胞（例如巨噬细胞）不分青红皂白地吞没，导致只有少量的核酸“货物”最终起效。

Sana的研究人员从细胞之间相互交换蛋白质、核酸甚至整个细胞器（如线粒体）的这种细胞内物质交换现象受到启发。

2016年，由Geoffrey von Maltzahn博士和Jacob Rubens博士领导的Flagship Labs的创始团队开始了一系列实验，项目命名为FL39，旨在探索细胞内递送生物学是否可以应用于解决蛋白质和核酸药物递送难题。

事实证明，细胞内递送是由一类存在于膜囊泡和包膜病毒表面的独特膜蛋白fusogens实现的。在细胞内，囊泡相互融合，使整个生物分子能够特异、高效地进入细胞的另一个膜封闭区域。

关注到fusogens是因为发现其在解决细胞内递送挑战方面具有巨大潜力：首先，fusogens具有细胞特异性，可仅与显示目标配体的细胞（例如表面受体，脂质或糖）融合。其次，fusogens还可以克服将两个脂质膜结合在一起的排斥力，并在膜融合中实现接近85%的效率，其效率比阳离子脂质高100倍以上。

在此基础之上，创始团队利用生物信息学和初级搜索的组合，建立了第一个专有数据库，其中包含不同物种所有功能和分支的20,000多种fusogens，并由此意识到fusogens可以被模块化地重新编程，以潜在地靶向人体内的任何细胞类型。这一发现使利用fusogens解决细胞内递送挑战成为可能。

2016年晚些时候，FL39更名为Cobalt Biomedicine。目标是开发Fusosome Therapeutics：第一个释放细胞内疗法全部潜力的生物药物。Fusosome Therapeutics能够将生物治疗药物直接输送到细胞质中，还能以受体特异性的方式融合到细胞中，从而减少药物的损耗，提高利用率。

Fusosome Therapeutics由两部分组成：一是囊泡腔中的治疗效应器，例如基因疗法，基因编辑蛋白，mRNA或其他特定的生物分子；二是囊泡表面上的工程化引信原，作用是靶向并催化与特定细胞类型的融合。

到2018年年中，Cobalt团队已发展到超过35人，也逐渐趋于成熟。团队发现并设计了可以将有效载荷传递给五种细胞类型的技术，其特异性比其他技术（如脂质纳米颗粒）高几个数量级。

基于此进展，Von Maltzahn和Rubens开始寻找Fusosome Therapeutics开发所需的创业团队，或许是命运使然，让他们遇到了Sana。

彼时，Sana正在组装干细胞、免疫沉默和制造技术的组合，这些技术都可以作为对Cobalt平台的补充。

Cobalt和Sana于2019年初正式合并，继续沿用Sana的名字。新公司拥有修复或替换体内任何细胞的综合专业知识，并具有研究、开发和制造能力，支持细胞的体内和体外工程。

02、三个愿望即公司三个研发方向

Sana正在建立细胞和基因治疗领域的差异化能力，希望找到对结局不良或当前无法治愈的患者进行治疗的方法。因此在工作中，始终有三个愿望指导着Sana：

1.修复和控制体内任何细胞中的基因