乙肝新颖药物发现，NTCP作为进入受体，提供HBV进

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

原创乙肝新颖药物发现，NTCP作为进入受体，提供HBV进入机制关键知识

2021-05-18 10:07 来源:小番健康

原标题：乙肝新颖药物发现，NTCP作为进入受体，提供HBV进入机制关键知识

一些新颖的药物开发策略被应用于全球乙肝新药项目，如乙肝病毒进入抑制剂。这项新靶点主要是基于科学界发现了NTCP作为乙肝病毒进入受体，提供病毒进入机制关键知识。这项关键知识有助于鉴定出多种阻止病毒进入宿主肝细胞的化合物。

乙肝新颖药物发现，NTCP作为进入受体，提供HBV进入机制关键知识

全球已有提出的各种策略以抑制乙肝病毒进入肝细胞，源自L-HBs前S1结构域的小的乙酰化肽能够有效抑制病毒进入，其在体内和体外均显示出让人鼓舞的研究结果。在最近一些研究进展中，新型环肽在体内导致乙肝表面抗原（HBsAg）大量损失，IC50值在0.66至2.54μM之间，而不会影响NTCP受体的生理功能。另有一些研究表明，肽4B10能够抑制人肝细胞培养物中的乙肝病毒感染，IC50值在nM范围内，未观察到细胞毒性。

以上这类化合物中，最为重要的化合物是Myrcludex B（全球也称为Bulevirtide）。Myrcludex B，它是由前S1区的47个氨基酸组成的合成的肉豆蔻酰化脂肽，在细胞培养物中与在乙肝病毒感染的uPA/SCID人源化小鼠模型中，可以强烈抑制乙肝病毒进入。另外，Myrcludex B仅在较高浓度下（IC50 = 52.5 nM）抑制胆汁盐吸收。

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在Myrcludex B的临床试验IIb期研究中，该类病毒抑制剂化合物表现出较好安全性和有效性结果。从Myrcludex B的进展看，Myrcludex B的脂质体制剂正在开发中，可通过口服给药，具有出色的药理学药物-药物相互作用特征。2021年以来，已有几种化合物被美国FDA批准并确定为NTCP-L-HBs相互作用的有效抑制剂。

值得注意的是，单克隆抗体也被发现是有效乙肝病毒进入抑制剂。已有研究表明，单克隆抗体不仅可以抑制病毒进入，还可以阻止肝细胞分泌新的感染性病毒颗粒。在I期临床研究中，全球已有科学家对2种单克隆抗体名为HBV-Ab17、HBV-Ab19的组合进行了评估，结果也证明了它们抗HBV感染的安全性和有效性。还有一些免疫抑制剂被临床工作者发现属于其他HBV进入抑制剂。

上图：MYR公司Bulevirtide（MYR已被美国吉利德科学收购）

这些发现可作为HBV病毒抑制剂的化合物包括已广泛使用的免疫抑制剂环孢菌素A及其衍生物；免疫抑制剂雷帕霉素；抗高脂血症的依泽替米贝；血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦，以及扎鲁司特、原花青素及其类似物、桦木素衍生物、vanitaracin A等。

从目前乙肝药物研发方向看，一些新颖开发方法，比如NTCP细胞表面受体鉴定、有关cccDNA形成、调控及其表观遗传控制的详细知识，cccDNA与pgRNA降解机理以及确定HBx蛋白在病毒转录中的作用等，都已经成为未来产生新化合物的开发靶点。以上所介绍的这些方向相比RNAi、反义寡核苷酸、衣壳组装调节剂、治疗性疫苗等，更具有科学突破意义。

因为上述发现，意味着对乙肝病毒生命周期的更深入了解。此外，创新细胞与动物模型开发并使用也值得一提，因为当新型化合物应用于创新模型时，改善了体外和体内抗病毒活性和潜在毒性。返回搜狐，查看更多