Cell：热休克诱发细胞内蛋白质聚集的分子机理
2015年9月15日 讯 /生物谷BIOON/ --当细胞暴露于较高非致死性的温度下时，细胞内的蛋白质聚集体就会形成，这似乎是对压力产生反应的一种表现形式，但损伤蛋白的积累似乎并不会在形成过程中被破坏；近日刊登在国际杂志Cell上的一项研究论文中，来自芝加哥大学和哈佛大学的研究人员通过研究发现，当细胞回归到正常温度下时，这种蛋白聚集可以被完全逆转恢复，聚集的蛋白质会被解开重新恢复其正常的功能，本文研究为揭示蛋白质聚集的生物学本质提供了新的思路。
尽管研究者们进行了很多年的研究，但他们似乎都不能解释为何细胞会对热休克产生反应，当细胞暴露于压力条件下时，某些细胞蛋白就会聚集形成名为应激颗粒(stress granules)的大块结构；对突变细胞系的研究表明，特殊类型的应激颗粒可以被细胞及其蛋白组分的重新恢复而破坏。为了深入研究热休克对天然蛋白群体的影响，研究者Drummond及其同事利用一种新型技术设备同时追踪了计划1000种不同的酵母细胞成熟蛋白质，研究小组将细胞暴露于30度（正常）至46度（严重热休克状态）之间，暴露时间2-8分钟，随后利用质谱法等工具测定了细胞内蛋白质的聚集情况。
随后研究者鉴别出了对热休克产生反应聚集的超过175种不同的蛋白质，大约有六分之一的蛋白质被进行了测定，而且是之前测定的10倍；特殊的蛋白质可以在特殊及分离的细胞位置形成应激颗粒，然而研究小组还发现，在很多情况下蛋白聚集会发生，但应激颗粒却不会产生，这就表明蛋白聚集和应激颗粒的形成具有相关性，但彼此缺失独立的过程。
基于此前的研究基础，研究者推测表示，在热休克过程蛋白质聚集的主要目的就是对细胞工厂重新改造，重点关注于压力过程中蛋白质的合成系统；在某些情况下蛋白质可以扮演自发的温度计和调节器，去感知温度以及进行自我组装来激活或失活某些细胞功能。Edward Wallace博士指出，热诱导的蛋白质聚集或许是适应性反应的一个标志，我们的研究从细胞器层面上阐明了这一点。
同时本文研究也提出了一些引人入胜的问题，比如蛋白质聚集的本质是什么？而且蛋白质聚集如何在多种神经变性疾病中发生的？目前研究人员正在努力研究来解释蛋白质聚集的生物学功能，尤其是其在细胞功能中的调节子的角色是如何扮演的，未来研究者还将通过更多研究来阐明蛋白质聚集发生的机制，或将为开发抵御人类疾病的新型疗法提供帮助。（生物谷Bioon.com）
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doi:10.1016/j.cell.2015.08.041
PMC:
PMID:
Reversible, Specific, Active Aggregates of Endogenous Proteins Assemble upon Heat Stress
Edward W.J. Wallace, Jamie L. Kear-Scott, Evgeny V. Pilipenko, Michael H. Schwartz, Pawel R. Laskowski, Alexandra E. Rojek, Christopher D. Katanski, Joshua A. Riback, Michael F. Dion, Alexander M. Franks, Edoardo M. Airoldi, Tao Pan, Bogdan A. Budnik, D. Allan Drummond
Heat causes protein misfolding and aggregation and, in eukaryotic cells, triggers aggregation of proteins and RNA into stress granules. We have carried out extensive proteomic studies to quantify heat-triggered aggregation and subsequent disaggregation in budding yeast, identifying >170 endogenous proteins aggregating within minutes of heat shock in multiple subcellular compartments. We demonstrate that these aggregated proteins are not misfolded and destined for degradation. Stable-isotope labeling reveals that even severely aggregated endogenous proteins are disaggregated without degradation during recovery from shock, contrasting with the rapid degradation observed for many exogenous thermolabile proteins. Although aggregation likely inactivates many cellular proteins, in the case of a heterotrimeric aminoacyl-tRNA synthetase complex, the aggregated proteins remain active with unaltered fidelity. We propose that most heat-induced aggregation of mature proteins reflects the operation of an adaptive, autoregulatory process of functionally significant aggregate assembly and disassembly that aids cellular adaptation to thermal stress.
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