seq在卵巢癌早检领域展现广阔应用前景
近日，燃石医学多癌种早检技术ELSA-seq在卵巢癌中的初步验证数据正式发表于柳叶刀子刊《eBioMedicine》杂志（IF：11.205）。燃石医学与国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院、中南大学湘雅医院、重庆大学肿瘤医院的专家团队合作，揭示基于ELSA-seq平台的cfDNA甲基化检测技术用于卵巢癌的早期检测与预后预测的潜力。
图1.文章发表截图
卵巢癌通常起病隐匿，约70%的患者确诊即晚期[1]，而早期卵巢癌患者生存率约为90%，晚期仅30%[2]。目前尚未有权威指南推荐的卵巢癌早期筛查手段，缺少精准判断预后的标志物。尽管肿瘤蛋白生物标志物CA125是目前临床上最常用于卵巢上皮癌筛查的标志物，但由于其敏感性和特异性较差，在卵巢癌筛查的大型随机对照试验中未能证实可改善生存率，其应用也因此受限。
研 究 设 计
（1）标记物探索：基于61例卵巢癌（OC）患者、49例良性病例（BOD）及37例健康受试者组织样本，实现卵巢癌特异性DNA甲基化标记物的探索；
（2）卵巢癌早检模型（OC-D模型）：共纳入104例卵巢癌患者、56例良性患者及56例健康受试者，基于cfDNA甲基化检测建立包含训练集和独立验证集的早检模型；
（3）预后模型（OC-P模型）：共纳入131例高级别浆液性卵巢癌（HGS-OC）患者，基于cfDNA甲基化检测建立预后模型。并利用公共数据库组织样本进行了验证，并对预后标志物进行了机制层面的探索。
图2.研究设计
研 究 结 果
1. 入组人群：研究纳入了 2017年12月至2019年12月期间，来自中南大学湘雅医院中南院区的参与者作为早检模型的训练队列；2017年12月到2020年1月来自中国医学科学院肿瘤医院参与者作为早检模型的验证队列。健康人群受试者来自于重庆省肿瘤医院。
2. 在标志物的筛选阶段，基于卵巢癌和良性肿瘤及健康对照组组织样本的对比分析，共鉴定出1272个差异化甲基化区域（DMR）。
3. 使用LASSO算法建立基于cfDNA甲基化的早检模型（OC-D模型），在训练中，该模型可显著区分OC与良性病例（BOC）、健康对照的血浆样本（HC），并具有良好的敏感性和特异性 （敏感性：95.7% [95% CI: 85.5% 99.5%], 特异性：94.0% [95% CI: 83.5% 98.7%] )。联合CA125后敏感性和特异性有进一步的提升，但是和OC-D模型相比，未见统计学差异 (AUC: 0.988 vs. AUC: 0.987, P=0.62）。
图3. OC-D模型用于OC早期诊断性能表现优异
4. 在独立验证集中，基于cfDNA甲基化的早检模型的敏感性为94.7%，特异性为88.7%，模型整体表现优于CA125（AUC=0.967，95% CI:0.940-0.994 vs AUC=0.905，95% CI:0.841-0.969）。OC-D 模型在卵巢癌不同临床分期的敏感性为 stage I：83.3% (95% CI: 35.9% 99.6%)，stage II：85.7% (95%CI: 42.1% 99.6%), stage III 96.9% (95% CI:83.8% 99.9%)，stage IV：100% (95% CI:39.8% 100.0%)。
5. 在全部入组人群中，OC-D 模型可以在CA125检测阴性的患者中进一步识别卵巢癌患者（AUC=0.88），而在OC-D模型检出阴性的患者中，CA125则表现欠佳（AUC=0.65），提示了我们建立的OC-D模型有潜力在临床上进一步补充现有的CA125生物标志物，作为卵巢癌检测的一个有效的方法。
图4. OC-D模型性能优于CA125临床表现
6. 使用LASSO算法建立基于cfDNA甲基化的预后模型。该预后模型可用于评估高级别浆液性卵巢癌（HGS-OC）患者复发/进展的风险，独立于分期和治疗等临床危险因素，且性能优于CA125。
图5. 基于cfDNA甲基化的预后模型
上述结果不仅验证了cfDNA甲基化检测用于卵巢癌早检领域的可行性，亦反映了燃石医学多癌种早检技术ELSA-seq在卵巢癌预后预测方面的优越性能。未来需要基于更多样本量的前瞻性临床实验，进一步验证OC-D和OC-P模型的表现。
本研究主要研究者李宁教授表示：“该研究既为卵巢癌的早期发现争取了机会，提供了新思路，也在卵巢癌的预后预测方面取得了良好的进展。相信未来在各方的共同努力下，可以让更多肿瘤患者在早期得以发现，从而提高疗效、改善生存预后，助力实现健康中国2030目标。”
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