40 年、上千亿资金打水漂，艾滋病疫苗期待一个

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

将人类送上月球和研发艾滋病疫苗哪个更难？

答案是，艾滋病疫苗的研发更难。

正如艾滋病非营利组织 AVAC 的执行董事米切尔 · 沃伦所说，当谈论到太空竞赛的时候，我们知道月亮在哪，也知道如何达到，那么问题就不大。但对于艾滋病疫苗的研发来说，我们还不知道月亮在哪里。

众所周知，疫苗是人类对抗传染病的一个非常有效的武器。人类战胜的第一个传染病——天花，靠的就是疫苗。

经过几十年的发展，疫苗工业更加成熟。新冠疫苗仅用不到一年时间就成功问世，同为 RNA 病毒，艾滋病疫苗却历经 40 年，耗费几千亿研发费用，依旧难产。

事实上，20 世纪 90 年代的一次历时 3 年大型测试后，疫苗被证实全部无效，原因令人哭笑不得：艾滋病病毒（HIV）太过原始、简单，以至于它有近乎无限的变异可能。

这导致尽管现在我们有 " 鸡尾酒疗法 "、抗逆转录病毒疗法，但仍没有一款疫苗能够帮助我们增强抵御 HIV 感染的免疫力，而 HIV 的 " 杀手锏 " 正是感染免疫细胞而导致其 " 自杀 "。

不过，随着人们对 HIV 广谱中和抗体了解加深，加之 mRNA 技术的成熟，艾滋病疫苗的 " 月亮 " 似乎正在出现。

但距离艾滋病疫苗真正成功仍然需要很长一段时间。

01 屡战屡败的艾滋病疫苗

上世纪 80 年代，一种不知名的病毒在美国传播开来。被这种病毒感染的患者，免疫系统溃不成军，出现各种机会性感染，最后死亡。

罪恶之源的发现是在 1983 年，来自美国、法国的两位学者分别独立分离出艾滋病的病原体 HIV。

这种邪恶的病毒会进攻人体免疫系统的总指挥官 CD4 免疫细胞。只是俘虏还不够，HIV 还会俘虏 CD4 免疫细胞，利用 CD4 细胞做自己的老巢，繁衍出无数病毒。

最终导致能够发挥作用的 CD4 越来越少，免疫系统逐渐崩溃，各种常见细菌、病毒感染都变成了致命伤害，比如白色念球菌感染，往往一场小感冒也能导致艾滋病人因免疫系统缺陷而致死的地步。

1984 年，时任美国卫生部长玛格理特 · 海克勒在一场新闻发布会上宣布，HIV 是导致艾滋病的元凶，并乐观预测疫苗在两年内就能面世。

然而，在此后近 40 年间，从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗，再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA 疫苗等新思路，科学家尝试了多种路线，以及不同路线结合的 " 联合疫苗 "，几千亿的研发费用、近百款疫苗，皆未能取得成功。

第一代研发的艾滋病疫苗以诱导中和抗体为目标。最具代表性的是 Vaxgen 公司研发的 AIDSVax 疫苗。

当时，研究人员发现，唯一能够在人体中诱导免疫反应的 HIV 病毒成分是位于病毒表面的包膜糖蛋白。AIDSVax 疫苗就是由 HIV 病毒的表面蛋白作为抗原，试图通过诱发人体对 HIV 的体液免疫，但它失败了。

对 AIDSVax 失败的复盘使得科研人员得出一个结论，仅凭借体液免疫还不能对 HIV 感染提供足够的免疫保护。

第二代 HIV 疫苗吸取了失败的经验，以细胞免疫为目标诱导机体产生杀伤 T 细胞。其中，默沙东公司研发的 Ad5 疫苗曾是最具潜力的。

科学家将 HIV 病毒基因导入 Ad5（复制缺陷型 5 型腺病毒）中，病毒进入人体后 HIV 基因便开始表达生成与真实 HIV 病毒相同的抗原，进而刺激杀伤性 T 细胞生成。

不过，在人体内的结果显示，这种疫苗不但没能提供对于预防 HIV 感染的保护效果，还提高了感染的风险。

当时，这一失败成为了艾滋病疫苗研发史上最沉重一击。

第三代艾滋病疫苗，则考虑将体液免疫和细胞免疫结合起来，对抗 HIV 病毒。

在这一策略下，也出现了迄今距离成功最近的艾滋病疫苗 RV144，它使用初免 - 增强的组合方法同时诱导抗体的生成以及刺激杀伤性 T 细胞的生成。

接受 RV144 后不久，受种者感染风险降低了 60%。看上去这个结果是不是还不错？但科学家还没来得及庆祝，就发现 RV144 的保护效力在一年内会不断减弱，到了 3.5 年研究时间结束时，RV144 的保护效力降低至 31.2%。

40 年、上千亿资金打水漂，艾滋病疫苗期待一个

RV144 因保护效力太低而无法推广使用，但这已经是艾滋病疫苗的最佳战绩了。随后，研发人员将 RV144 佐剂从明矾改为能引发更强免疫反应的 MF49。然而，这次临床试验不仅没能重复 RV144 的辉煌，反而因无效在 2020 年提前终止了临床试验。

回顾 HIV 疫苗 40 年研发史，失败者不胜枚举。期间，只有五款疫苗走到了大规模 III 期临床试验阶段，其中只有 RV144 被证明可以预防感染，但效力只有 31.2%。