用于预防或治疗巨细胞病毒的先天性感染的疫苗

作者：张馨予

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本发明涉及用于预防或治疗巨细胞病毒的先天性感染的疫苗。

背景技术：

巨细胞病毒(cmv)感染症主要有两种。第1种是在孕妇初次感染时胎儿发病的先天性cmv感染症，第2种是在移植、aids、先天性免疫缺陷病等处于免疫抑制状态的患者中发病的cmv肺炎、肠炎、视网膜炎等器官损伤。其中，先天性cmv感染症是torch综合征之一，是引起胎儿畸形或严重的临床症状的重要的先天性感染症。孕妇在首次感染cmv时，约40％通过胎盘而出现胎儿的先天性感染(本说明书中，以相同含义使用“先天性感染”这一术语和“经胎盘感染”这一术语)。另外，也有报道称死产中约15％是由先天性cmv感染所致。每年先天性感染儿童人数在日本为3000人以上，在美国为约4万人，据称有症状者在日本有约1000人、在美国有约8000人，其中约90％有中枢神经系统疾病、听力损伤等后遗症。

日本的cmv抗体携带率高于欧美各国，日本成年人的80％～90％为cmv抗体阳性，几乎所有人在婴幼儿期被感染。然而，作为最近的趋势，显示出年轻人的cmv抗体携带率从90％左右降低至60％左右，先天性cmv感染症的预防对策的必要性进一步增高(非专利文献1)。

美国医学研究所(theinstituteofmedicine)认为：在发达国家，先天性cmv感染症作为先天性的中枢神经系统疾病的原因影响已超过唐氏综合症，若以影响到有后遗症的先天性感染儿童的人生的qol降低和社会经济损失作为质量调整寿命年(qalys：quality-adjustedlifeyears)进行计算，据分析认为cmv疫苗属于医疗经济效应最高的一类(非专利文献2)。

引起感染症的病原体大致分为：通过传统型疫苗能够获得足够的效果的i类病原体、以及通过传统型疫苗或病原体感染经历无法获得足够的免疫防御的ii类病原体，cmv属于后者。作为难以克服ii类病原体的理由，已经指出了它们所具有的独特的免疫逃逸机制。人类已经开发出许多针对i类病原体有效的疫苗，并战胜了由它们所引起的感染症的威胁。此外，未来疫苗开发的重点正向ii类病原体转移。

为了将先天性cmv感染症所造成的损害减小到最小限度，也进行了通过孕妇筛查来鉴定未感染孕妇、提高日常生活上的防护，但这还不够。进而还有对初次感染孕妇进行鉴定并通过向孕妇给予cmv抗体高效价免疫球蛋白而有效预防胎儿的感染、减轻重症化的报道，但目前对有效性存在质疑(非专利文献3)。另一方面，也有作为低分子药的更昔洛韦(ganciclovir)在市场上销售，但其效果有限，也存在副作用的问题。目前尚不存在cmv疫苗，而且如上所述也没有充分有效的治疗方法，因此其需求很高。

关于cmv疫苗开发，一直以来多家制药企业、学术界也尝试使用了减毒活疫苗、亚单位疫苗、dna疫苗等的研究，但任意情况的t细胞免疫、b细胞免疫的应答均不充分，结果无法获得作为疫苗而耐受实际使用的效果。

其中，sanofi公司的疫苗是以cmv糖蛋白的gb作为抗原的亚单位疫苗，在以未感染成年女性为对象的临床试验中显示出约50％左右的感染预防效果。由于效果是有限的，因此开发实际上被中断，但得到了“单独gb抗原可以显示出一定的效果(但不充分)”这一有意义的见解(非专利文献4)。

对于候补cmv疫苗的效果的实验性证明，需要考虑cmv的种属特异性。cmv具有种属特异性，因此使用了人巨细胞病毒(hcmv)的动物实验基本上是不可能的。虽使用小鼠、大鼠、豚鼠、猴子等进行了动物实验，但是使用各种动物种属特异性的cmv而实施了动物实验。对于经胎盘感染，仅豚鼠为通过使母体感染病毒、在不进行特殊处理的情况下也能够确认胎儿感染的动物模型系统，广泛利用了豚鼠的经胎盘感染试验系统(非专利文献5)。

关于gb疫苗对经胎盘感染的效果，报道了：通过向雌豚鼠给予重组gpcmv的gb蛋白佐剂而抑制了雌豚鼠的初次感染，另外，胎儿的经胎盘感染也得到抑制(非专利文献6)。

非专利文献7中示出了：使用整合了gpcmv的gb蛋白的腺病毒载体疫苗，在豚鼠的经胎盘感染模型中，gb抑制了胚胎的经胎盘感染。

另一方面，作为cmv的主要抗原，近年来受到广泛关注的是五聚体(pentamer)抗原。五聚体是cmv的细胞趋向性决定因子，人cmv是由gh、gl、ul128、ul130和ul131(gh/gl/ul128/ul130/ul131)这5个亚单位构成的分子。

关于五聚体在经胎盘感染中所起的作用，报道了：缺失了五聚体基因的gpcmv已失去对上皮·内皮细胞的感染性和经胎盘感染能力，通过异位表达所缺失的基因而使这些能力恢复(非专利文献8)。