英国索尔福德大学：贝达喹啉抑制线粒体ATP合成和迁移

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

2021年5月18日讯/生物谷BIOON/---英国索尔福德大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"Bedaquiline， an FDA-approved drug， inhibits mitochondrial ATP production and metastasis in vivo， by targeting the gamma subunit (ATP5F1C) of the ATP synthase"的文章。该研究揭示了线粒体ATP5F1C是一种很有前途的新的生物标志物和分子靶点，可用于未来药物开发和预防转移性疾病进展。

图片来源：Marco Fiorillo et al. Cell Death Differ. 2021 May 13. doi： 10.1038/s41418-021-00788-x.

ATP是所有活细胞和组织(包括微生物，如原核细菌和真核酵母)的通用生物能量单位。在真核生物中，线粒体细胞器是细胞的动力源。

线粒体通过三羧酸循环和氧化磷酸化(OXPHOS)产生大量ATP，糖酵解产生少量ATP。相反，线粒体功能障碍导致ATP耗尽，导致自噬、凋亡(程序性细胞死亡)和/或坏死。因此，atp消耗疗法可能是一种可行的策略，以靶向和根除最适合的癌细胞。在MCF7乳腺癌细胞中，线粒体驱动的OXPHOS贡献了80 - 90%的ATP产生，而糖酵解只贡献了剩下的10-20%，在常氧条件下。因此，像正常细胞一样，癌细胞高度依赖线粒体ATP的产生。然而，癌细胞中ATP水平是否与干细胞性和细胞周期进程有关，以及它们是否能够进行3D锚定独立生长(转移扩散的一个特征)，这在很大程度上仍是未知的。

英国索尔福德大学：贝达喹啉抑制线粒体ATP合成和迁移

ATP5F1C蛋白表达在淋巴结(LN)转移中增加：针对ATP5F1C的单克隆抗体免疫染色

图片来源：Marco Fiorillo et al. Cell Death Differ. 2021 May 13. doi： 10.1038/s41418-021-00788-x.

在这里，作者提供了证据，表明线粒体ATP合酶产生高ATP是抗癌治疗的一个新的治疗靶点，特别是在防止肿瘤进展方面。更具体地说，作者分离了一个atp高的癌细胞亚群，这些细胞具有表型侵略性，在增殖、干性、锚定独立性、细胞迁移、侵袭和多药耐药以及高抗氧化能力方面表现出增加。在临床上，这些发现对理解治疗失败和癌细胞休眠有重要意义。通过对患者样本的生物信息学分析，作者定义了一个用于转移的线粒体相关基因签名，它以线粒体atp合酶(ATP5F1C)的γ亚基为特征。免疫组化证实ATP5F1C蛋白表达与转移的关系。接下来，作者使用MDA-MB-231细胞作为模型系统来验证这些发现。重要的是，atp含量高的MDA-MB-231细胞在体内的转移能力增加了近5倍。与这些观察结果一致的是，atp高细胞过表达(i)线粒体复合物i V的成分，包括ATP5F1C，以及(ii)与循环肿瘤细胞(ctc)和转移相关的标志物，如EpCAM和VCAM1。如预测的那样，ATP5F1C表达下调显着降低了atp的产生、非锚定生长和细胞迁移。同样地，FDA批准的药物Bedaquiline的治疗作用，在体外下调ATP5F1C的表达，并预防体内的自发转移。相比之下，在体内，Bedaquiline对非致瘤性乳腺上皮细胞(MCF10A)或原发肿瘤的生长没有影响。因此，本研究得出结论，线粒体atp合酶(ATP5F1C)的γ亚基是一个新的治疗靶点，可以缓解癌细胞的侵袭性行为，包括自发转移。(生物谷 Bioon.com)

参考资料

Marco Fiorillo et al. Bedaquiline， an FDA-approved drug， inhibits mitochondrial ATP production and metastasis in vivo， by targeting the gamma subunit (ATP5F1C) of the ATP synthase. Cell Death Differ. 2021 May 13. doi： 10.1038/s41418-021-00788-x.

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