生物医药靶点赛道：CD19

作者：杨超月

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人体内的免疫系统具有免疫监视、免疫防御以及免疫自身稳定的功能。其抵御外来病原体、微生物入侵以及清除恶行突变和衰老细胞的免疫功能主要由巨噬细胞、嗜碱性粒细胞构成的固有免疫，T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞构成的适应性免疫共同实现。

依托于免疫细胞以及其他细胞所分泌的细胞因子等活性物质，免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免疫分子间及免疫系统与机体其它系统间相互作用，构成一个相互协调与制约的网络。

CD19 作用机制

B 淋巴细胞发挥适应性免疫的功能主要是通过分泌抗体、作为抗原递呈细胞（APC）向 T 细胞 TCR 递呈抗原肽来实现。

CD19 是 B 淋巴细胞表达的一种 CD 分子，属于 Ig 超家族。除浆细胞外的所有 B 细胞系，恶性 B 细胞与 FDC（滤泡树突状细胞）都会表达该分子。它是参与 B 细胞增殖、分化、活化及抗体产生的重要膜抗原，还可促进 BCR 的信号转导。

CD19 与 CD21、CD81 共同组成 B 细胞共受体，通过强化由 BCR 复合物往内传导的抗原刺激信号，降低抗原刺激 B 细胞活化的阈值，促进 BCR 对抗原的识别及 B 细胞的活化。其中，在抗原和 BCR 结合后，所产生的信号经由 Ig α / β 和 CD19 传导至细胞内，为 B 细胞的活化提供第一信号。

生物医药靶点赛道：CD19

图片来源：ResearchGate

相关疗法

CD19 分子作为 B 细胞表面发挥特异性信号转导的受体存在于 B 细胞成熟的各个阶段，其同样在许多白血病等恶性 B 细胞上呈异常表达。由于抗体免疫杀伤作用的发挥需要依赖于其他免疫细胞，抗体结合肿瘤表面高表达分子从而激活其他免疫细胞发挥杀伤作用的机制使 CD19 分子成为免疫治疗的一个重要靶点。

CD19 抗体对于肿瘤细胞的杀伤作用主要是通过抗体特异性识别 CD19 分子，通过抗原递呈将 T 细胞等能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞带到 B 细胞上从而对正常的和癌变的 B 淋巴细胞进行无差别杀伤，目前大热的相关疗法如细胞治疗下的嵌合抗原受体 CAR-T。

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）是将能识别某种肿瘤抗原（CD19）的抗体的抗原结合部与 CD3- ζ 链或 Fc ε RI γ 的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的 T 细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR）。患者的 T 细胞被 " 重编码 " 后，生成大量肿瘤特异性的 CAR-T 细胞。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。

生物医药靶点赛道：CD19

图片来源：National Cancer Institute

据 ClinicalTrials.gov 数据显示，2021 年靶向 CD19 分子的血液瘤细胞治疗管线达到 237 个，其中 222 个是 CAR-T 疗法，是血液瘤细胞治疗领域最为热门的靶点。

图表 1：靶向 CD19 分子的血液瘤免疫细胞治疗管线

生物医药靶点赛道：CD19

来源：ClinicalTrials.gov，Nature，来觅数据整理

据 Wind 医药库数据显示，目前国内已经进入临床阶段或获批上市的靶向 CD19 分子的相关疗法皆为 CAR-T。大多数都处于临床申请和试验阶段，靶向的病症围绕 B 淋巴细胞瘤，涵盖急性淋巴细胞白血病、原发耐病弥漫大 B 淋巴细胞瘤等等。除去部分主动暂停和终止的试验，进行中和已完成的临床试验分布如下：

图表 2：国内靶标 CD19 相关药物临床试验阶段

生物医药靶点赛道：CD19

来源：Wind 医药库

其中，2021 年两款国产 CAR-T：复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液已先后在中国获批上市。

据来觅数据库显示，上述相关疗法背后的厂商部分已上市或已获得多轮融资。从免疫细胞疗法的角度来看，据来觅数据统计，2022 年上半年由 CAR-T 所驱动的免疫细胞疗法投融资总额已达 37.05 亿元，预计 2022 年全年的投融总额将超越 2021 年 67.45 亿元达到新高。