18个干细胞完成一半的造血

作者：杨超月

一种动物早晨四条腿，中午两条腿，晚上三条腿走路；腿最多的时候，也正是速度和力量最小的时候。

　　—— 斯芬克斯之谜

　　众所周知，“斯芬克斯之谜”的谜底是“人”，这一谜语正是描述了人类从出生走向衰老的过程。衰老，是每个人从降临到这个世界后就要面对的事情，而“为什么会衰老”、“如何延缓衰老的发生”等问题，可谓是科学界最为深奥、最吸引人的话题。

　　扪心自问一下，你是否有过那么一瞬间感觉自己“老了”？是突然发现自己一口气爬不上六楼了？或是在熬夜的时候感到心脏在“突突突”直跳？

　　虽说年龄只是个数字，但不同的生活方式以及健康状态会使得身体呈现出不一样的“年龄”，年近半百的刘耕宏教练曾自爆身体年龄仅有28岁，也有网友调侃自己是“28岁年龄但有着82岁的身体”。

　　近期，科学家们发现，70岁可能是人类身体真正“大不如前”的年纪。来自剑桥大学惠康-英国医学研究委员会的学者们提出了一个新的衰老理论，他们发现造血干细胞在人的一生中不断地、缓慢地累积基因突变，到了70岁后人体的血液成分及造血功能会急剧恶化，也就是说，70岁是一个年龄的分水岭，古稀老人会明显感觉到身体变得虚弱。该研究于6月1日发表在Nature上。

图源：Nature

　　“体细胞突变学说”是众多衰老学说之一，该理论认为，突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。那么由体细胞突变导致的分子损伤，是如何在70岁后突然爆发的呢？

　　为探究这一衰老的过程，研究者分析了10名年龄分布在0-81岁（涵盖新生儿到老年人）的人类受试者个体，对他们体内的3,579个造血干细胞进行了全基因组测序，并确定了每个细胞中包含的所有体细胞变异。在此基础上，构建了各个个体的造血干细胞“家谱”，首次客观地展现了血细胞之间的关系以及这些关系在人类一生中是如何变化的。

　　结果显示，出生后造血干细胞或多能祖细胞平均每年累积17个突变，端粒长度也会随着年龄增长而稳步下降，在成年后每年平均损耗30.8个碱基对。以18岁成年来计算，在经历了52年后，古稀之年的老人造血干细胞共积累了近900个突变，端粒长度损失了1601.6个碱基对。

18个干细胞完成一半的造血

　　所谓量变引起质变，研究者观察到70岁以后造血干细胞的种群结构发生显著变化，多样性急剧下降。

　　65岁以下青中年个体的造血功能有着高度的克隆多样性和稳定性，具有20,000-200,000个造血干细胞或多能祖细胞，分裂出各种人体所需的红细胞和白细胞，且每个干细胞的贡献大致相等。

　　相比之下，70岁及以上人群的造血功能的克隆多样性则显著下降。在所有的老年受试者中，30%-60%的造血仅由12-18个干细胞完成，而每个干细胞会产生1-34%的血细胞。也就是说，年纪大了体内主要干活的干细胞甚至不足20个，仅凭这一组扩增的干细胞克隆就贡献了多达一半的血液生产，大大降低了克隆的多样性。

　　这一现象的发生，是由于“驱动突变”这种罕见的体细胞突变而引起的。

　　事实上，干细胞产生的大部分突变是无害的。然而，这种罕见的驱动突变使得干细胞加速生长，正是这种“揠苗助长”导致干细胞产生质量较差的血细胞。人在青中年时，这种驱动突变的干细胞并没有生长优势，但到了70岁之后，它们便开始主导血细胞的产生。

　　于是，研究者总结出了一个新的模型，即体细胞突变导致年龄相关的造血结构变化，这种“大哥”级别的干细胞在老年人的骨髓中占据主导地位，使得血细胞群多样性显著减少以及血液系统不可避免的转变。

　　该模型也解释了为什么在70岁之后，贫血、再生能力丧失、血癌（如白血病）等疾病的流行率显著上升，以及为什么古稀老人会突然感受到身体的脆弱与衰老。

　　本研究的通讯作者Peter Campbell博士表示，我们首次解释了人一生中逐步积累的体细胞突变是如何导致灾难性、不可避免的身体变化。“这个模型最令人兴奋的地方在于，它还能应用于其他器官系统。我们在人体内许多的其他器官组织中，也观测到这些带有驱动突变的克隆体，它们会随着年龄的增长而不断扩大，最终增加罹患癌症风险以及引起其他与衰老相关的功能变化。”

　　在弄清衰老过程之后，研究者下一步要做的就是弄清这些突变是如何影响老年人的血液功能，来最大限度地减少疾病的发生，帮助他们健康地老去。对于“人类衰老之谜”的探究，还有很长的路要走......

　　参考来源：

　　[1]Mitchell, E., Spencer Chapman, M., Williams, N. et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04786-y

　　[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2022/06/220601111729.htm