张兵研究员：神经–干细胞相互作用调控皮肤再

作者：杨超月

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近日，西湖大学生命科学学院张兵研究员团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine发表题为Nerve-Stem Cell Crosstalk in Skin Regeneration and Diseases的综述，系统阐释了外周神经在皮肤发育过程中的建立及其对于皮肤干细胞的调控作用，并针对由干细胞起源的皮肤癌提出了基于外周神经干预的潜在治疗措施。
皮肤作为人体最大的感觉器官覆盖于机体表面。表皮之下，无数来自外周神经系统（Peripheral nervous system, PNS）的神经纤维与皮肤及其附属结构建立起广泛的连接，接受刺激并传导神经冲动，帮助机体感知并响应外界环境中的细微变化。然而出乎意料的是，最近研究人员发现除了作为神经冲动的传导通路，外周神经能够直接支配皮肤中的不同干细胞群体，调控外界刺激与生理变化时干细胞的行为与皮肤组织的再生。这一系列研究使我们不得不重新审视并思考外周神经系统在组织再生中的功能，也为多种皮肤疾病的治疗提供了全新的思路与药物设计靶点。
表皮之下的亲密拥抱：干细胞微环境中的外周神经
外周神经系统是连接外周组织器官与中枢神经系统的桥梁。根据神经传导方向，外周神经系统可以被划分为感觉神经系统与自主神经系统。其中感觉神经将外周组织接受到的刺激信息传递至中枢加以整合；而自主神经则将来自中枢的神经冲动传导至外周，参与调节机体心跳、排汗、呼吸等一系列无意识生理活动。
皮肤中存在大量感觉神经与自主神经（主要为交感神经），这些神经分布于皮肤及其主要附属结构（图1）。感觉神经潜行于表皮层下方，在表皮层中形成游离末梢，并在毛囊的漏斗部（Infundibulum）、峡部（Isthmus）以及部分毛囊旁的触觉圆顶（Touch dome）中形成特殊的终末结构，接收、传导不同外界刺激信号进而产生冷、热、痛、痒等一系列躯体感觉。交感神经攀附在立毛肌（Arrector pili muscle, APM）上直至毛囊底部的隆起（Bulge），在低温和应激状态时被激活，促进立毛肌收缩产生立毛反射（鸡皮疙瘩）。▲图1. 皮肤及其附属器官受到外周神经系统的支配
皮肤干细胞是外周神经的直接效应器
皮肤中不同干细胞群体浸没于外周神经所构筑的微环境中，在皮肤的不同区域维持局部组织的稳态并赋予皮肤卓越的再生能力（图1）。这些干细胞主要包括：1）位于毛囊隆起及其下方毛基质（Hair germ）中的毛囊干细胞（Hair follicle stem cell, HFSC），能够在毛发周期中驱动毛囊的再生以及毛发的产生；2）毗邻毛囊干细胞分布的黑色素干细胞（Melanocyte stem cell, McSC），能够分化产生成熟的黑色素细胞从而赋予毛发与皮肤色素；3）位于毛囊间表皮基底层的表皮干细胞（Epidermal stem cell, EpdSC），负责维持表皮的完整屏障结构。不同的外周神经能够直接支配这些皮肤干细胞，赋予干细胞群体异质性并调节不同外界刺激与生理变化时的组织再生。
1. 感觉神经赋予干细胞群体区域与功能异质性
沿着表皮层与真皮层之间基底膜分布的皮肤干细胞呈现出极大的区域异质性（图2A）。研究表明，感觉神经的支配在一定程度上决定了干细胞的区域异质性。例如，感觉神经通过分泌SHH作用于毛囊隆起部上方的干细胞，激活干细胞内Hedgehog信号通路使其表达下游转录因子Gli1；此外，感觉神经支配也能够维持毛囊峡部以及毛囊间表皮基底层干细胞中Lgr6的表达，尽管其背后详细的分子机制仍不清楚。
在感觉神经支配所建立的区域异质性基础上，干细胞呈现出功能的异质性（图2B）。在皮肤受到损伤时，表皮与毛囊中的干细胞能够迁移至损伤部位并促进表皮重建。然而，与毛囊中Gli1+干细胞或表皮层Lgr6-表皮干细胞相比，感觉神经所支配的Lgr6+表皮干细胞亚群会在表皮损伤早期快速响应并迅速迁移至伤口，而在手术去除神经支配之后这群表皮干细胞快速迁移的能力将会消失。相反，去除神经支配并不会影响毛囊中Gli1+干细胞的迁移，然而这些干细胞在迁移之后无法长期被维持在表皮层中。▲图2. 感觉神经赋予干细胞群体区域与功能异质性
2. 交感神经介导外界刺激对干细胞的影响
在皮肤中，交感神经支配立毛肌与毛囊，形成特殊的三元复合体。交感神经沿着立毛肌到达毛囊隆起部，其神经末梢能够直接接触毛囊并与此处的毛囊干细胞形成突触连接。在外界刺激（例如：长期暴露于寒冷环境或多次光照刺激）作用下，交感神经系统被激活，神经末梢释放去甲肾上腺素直接作用于毛囊干细胞表面的β2肾上腺素受体，引起毛囊干细胞中激活抑制因子Fgf18的下调以及代谢状态的变化，进而激活毛囊干细胞促进毛发再生。
不同于毛囊干细胞，交感神经的过度激活将导致黑色素干细胞的耗竭。黑色素干细胞与毛囊干细胞同处于毛囊隆起部。在机体遭遇急性压力的情况下（例如：剧烈疼痛），毛囊周围的交感神经会被过度激活，短时间内释放大量去甲肾上腺素到干细胞微环境中。尽管交感神经末梢与黑色素干细胞没有形成直接的突触结构，但泄漏在微环境中的去甲肾上腺素同样能够结合黑色素干细胞表面的β2肾上腺素受体，导致原本静止的黑色素干细胞进入快速激活状态。最终，黑色素干细胞由于提前分化、迁移导致干细胞库的耗竭以及白发的产生。▲图3. 交感神经介导外界刺激对干细胞的影响
外周神经作为皮肤癌治疗的潜在新靶点
在临床上，目前最为常见的三种皮肤癌——皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous squamous cell carcinomas, CSCCs）、基底细胞癌（Basal cell carcinomas, BCCs）以及黑色素瘤（Melanoma）均起源于皮肤干细胞。鉴于外周神经系统在生理情况下对于皮肤干细胞的精确支配以及调控作用，外周神经可能能够作为皮肤癌干预与治疗的新药物靶点。
皮肤基底细胞癌的产生往往与Hedgehog信号通路的异常激活密切相关。在小鼠皮肤中，支配触觉圆顶的机械感觉神经是Hedgehog信号通路激活配体SHH的重要来源，因此通过手术去除神经支配能够显著缓解触觉圆顶起缘的基底细胞癌。此外，在早期黑色素瘤中存在感觉神经与交感神经的浸润，然而这两种神经在黑色素瘤生长过程中发挥着截然相反的作用：交感神经促进黑色素瘤的生长，去除小鼠交感神经后，黑色素瘤的生长速度明显减慢；感觉神经抑制黑色素瘤的生长，利用遗传学或化学手段去除感觉神经将会促进小鼠黑色素瘤的生长，而激活Nav1.8+感觉神经能够显著改善小鼠黑色素瘤。
尽管，上述这些在小鼠中开展的临床前研究为我们提供了对于外周神经干预治疗皮肤癌的初步认识，然而在真正将外周神经干预应用于临床实践之前，我们仍然需要更进一步的研究去系统阐明外周神经调控肿瘤细胞的分子机制。
本文参考文献（上线划动查看）
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研究员
张兵，西湖大学生命科学学院研究员。本科毕业于山东大学，2015年获得美国凯斯西储大学生物化学博士学位，2015 – 2020年于美国哈佛大学干细胞与再生生物学系任职博士后，曾先后获得哈佛大学杰出教学奖和Charles A. King Trust博士后奖金。2020年9月至今任职西湖大学生命科学学院，主要从事哺乳动物皮肤干细胞调控与皮肤和毛发再生领域研究。代表学术成果发表于Nature (2020)、Genes and Development (2016)等国际一流学术期刊，其中精神压力导致白发产生相关研究获评Nature杂志 “2020年度十大科学发现”。目前实验室有多个博士后和科研助理职位，欢迎有兴趣的同学加入（详见https://zhang.lab.westlake.edu.cn）。
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine，
▌论文标题：
Nerve–stem cell crosstalk in skin regeneration and diseases
▌论文网址：
https://www.cell.com/trends/molecularm-edicine/fulltext/S1471-4914(22)00101-0
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.04.005