合成多肽VS小分子化药：药学研究有哪些不同？

作者：张馨予

近年来，多肽药物发展极快，是新药研发企业不可轻易放弃的一个领域。

文 | 药疯

导读：药物研发，尤其是新药研发，在项目调研之初，即要锁定研究对象为小分子化药，还是大分子生物药，从而配备差异化极大的研发队伍。而在二者之间，实际上还有一个大方向的品种，即多肽药物，近年来发展极快，是新药研发企业不可轻易放弃的一个领域。现，即从技术的角度出发，来介绍多肽药物，尤其是近年来高速发展的合成多肽药物，其药学研究VS小分子化药，都有哪些不同之处？又该如何解决这些问题？笔者将根据自身项目研发经验，及指导原则的学习，对此进行描述、分析、总结。

合成多肽-药物特点

多肽类化合物，是一类重要的生物活性分子。20世纪70年代生物技术在生命科学领域的应用，使多肽等生物技术药物的研究进展迅速；且随着多肽技术的不断进展，在大量药物获批上市占领大量市场份额的同时，已有部分品种完成了从常规的注射使用，转化到口服给药，使患者的依从性大大增加，适用范围得到更大扩展。

图1.1 蛋白质VS多肽~分子大小和化学结构示意图

（图片源：doi.org/10.1016/j.apsb.2021.04.001）

而随着多肽固相合成技术及高效液相色谱纯化、分析技术等的发展，合成多肽药物的开发也成为药物研究中的一个活跃领域。采用化学合成方法制备多肽，可以对天然多肽的结构进行修饰，从而增加多肽与受体的亲和力、选择性，增强对酶降解的抵抗力或改善药代动力学特性，甚至由受体的激动剂变为拮抗剂；此外，新技术的发展，例如以多肽固相合成和组合化学为基础的组合肽库合成技术，使得在短时间内获得大量的多肽化合物成为可能，药物筛选的效率不断提高。但是，由于多肽主要由氨基酸构成，这使得多肽类药物在制备方法、结构确证、质量研究等方面又有与一般药物不同的独特问题。故，本文将主要从技术角度来介绍多肽药物与小分子化药的不同之处。

图1.2 固相肽合成顺序与逻辑

（活化、偶联、去保护、洗脱和切割）

（图片源：doi:10.1016/j.drudis.2009.10.009）

小分子化药的早期药学研究基础

为了更好的进行对比分析，先重点介绍下小分子化药的新药开发历程。

对于一个小分子化药，生命周期中的几个重要时间点，可以归结为Hit、Lead、PCC、IND、I~III期临床、NDA、Launch，其中，IND申请可以说是前半生的重要里程碑，所以，其相关的技术指南是重要的研究基础指引，具体可参考国内CDE于2018年发布的《新药I期临床试验申请技术指南》。其重点内容如下所示：

➣ 资料格式及内容

I期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以CD的形式送交。格式和内容可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）的要求整理提交。

➣ 药学研究信息

随着药物研究进展不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的。对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息（如基于现有知识对杂质谱的解析，有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，潜在遗传毒性杂质分析和控制，生物新药的免疫原性和免疫毒性等）。根据药学部分所提供的信息，当对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，应暂缓临床试验。另，对于具有生物毒性、带有放射性核素等的新药，或涉及生物安全性风险的新药，应按照国际通用的相关技术指导原则提供相关研究资料、研究计划及风险控制措施。PS：具体小分子化药IND阶段药学研究见下表内容。

表2.1 小分子化药IND阶段药学研究内容

小分子化药NDA阶段重点药学关注

创新药的研究，具有阶段性特点，不同阶段的研究深度是为了符合不同阶段的非临床/临床研究要求，以阶段性的满足安全、有效、质量可控。