张旭心血管安全性：肿瘤药物开发中的风险

作者：杨超月

张旭心血管安全性：肿瘤药物开发中的风险|药物筛选|离子通道服务|膜片钳服务

2021-11-17 13:03 来源: 爱思益普

原标题：张旭心血管安全性：肿瘤药物开发中的风险|药物筛选|离子通道服务|膜片钳服务

提到心脏安全性风险，hERG这个小机灵鬼就会出现人们头脑中，而对于抗肿瘤药物，人们也总能发现一些 “例外”：

Osimertinib (奥希替尼) 检测hERG-IC50是0.69 µM;

Entrectinib (恩曲替尼) 检测 hERG-IC50是0.60 µM，2021-08-19获得FDA批准。

我们在工作中也时常遇类似以下的提问：

肿瘤药物研发中体外实验的心脏安全性，是否也是聚焦于hERG 以及 QT 延长？是否还有其他需要的考量？是否对于肿瘤药物的心脏安性容忍度更大？

那么，我们就基于现有的文献报道和工作实践，简单聊聊这个话题。

Part-1：心脏安全性是肿瘤药物开发中必须面对的风险。

2017年十月24-25日，在位于美国 Silver Spring的FDA总部，举办名为 ”Detection, Assessment, and Risk Mitigation of Cardiac Safety Signals in Oncology Drug Development”的研讨会，把肿瘤药物开发中心脏安全性的问题，提到了人们面前。

“这是一个对治疗肿瘤药物研究而言充满了希望的时代：截至2018年5月，仅美国公司开发的抗癌症药物和疫苗就超过了1100种。肿瘤相关药物占据了全球临床研究管线的40%，约有1600种产品。在过去几年中，全球已经推出了超过60种抗癌症药物。癌症患者的死亡率在过去20-30年中大幅下降，癌症患者的存活期也大大提高。” – 接下来的是一个血红色的但是：

“抗肿瘤药物的心血管毒性是也是极为显著的：文献据报道抗肿瘤药物导致的心血管不良反应的发生率超过30%，心血管相关的毒性，被认为癌症幸存者中导致发病乃至死亡的第二大原因”

心血管毒性是癌症治疗的主要并发症。急性暴露于化疗药物或者抗肿瘤药物，可能直接影响心脏的离子通道功能，导致心脏兴奋性紊乱和心律失常；长时间作用，则可能会引起器质性的结构变化，发展出心室功能障碍和心力衰竭。

癌症治疗导致的心血管相关的后遗症是多样的，包括了：充血性心力衰竭、心律失常、心肌炎、左室射血分数（LVEF）下降、高血压、静脉、动脉血栓、外周动脉疾病、肺动脉高压、血管痉挛、蛋白尿、加速动脉粥样硬化和代谢紊乱等等。

风险和收益是药物开发, 尤其是肿瘤类药物、孤儿类药物开发需要去仔细权衡的：

“The threshold for toxicity may be different for a first-in-class therapy for a cancer type that has a poor prognosis and has few existing treatment possibilities versus a later-generation drug for a cancer with multiple existing therapies and a generally good prognosis”

伴随本土抗肿瘤类新药研发的井喷，我们相信此类药物的心血管安全性会是越愈来愈需要关注的问题，监管侧的要求也会不断规范、严谨。FDA的科学家明确指出

“Cardiovascular toxicities that are identified with new cancer therapies must be juxtaposed against the prognosis of cancer, the availability of existing therapies in the same class (for the same cancer), and the net benefit of therapy. The threshold for toxicity may be different for a first-in-class therapy for a cancer type that has a poor prognosis and has few existing treatment possibilities versus a later-generation drug for a cancer with multiple existing therapies and a generally good prognosis”

对于抗肿瘤药物而言，一个特别的挑战是，将心血管安全性研究结果纳入早期肿瘤临床实验。此类试验通常涉及少量参与者，并且可能采用单臂设计，因此很难确定疗效是否由药物引起；此外，在早期临床研究包括first-in-human study，部分患者面临心血管疾病的固有风险相对较高或者可能已经接受过与心血管并发症相关的治疗。另一个挑战是，在通常以亚治疗剂量作为起始的早期试验中需要剂量爬坡，这也使得评价化合物在这些患者中安全性和有效性遇到了问题。在2019年进行的一项关于TK抑制剂的回溯性研究中，发现有三分之一的患者在接受TK抑制剂后，出现了不同程度的QT延长。作者建议接受TK抑制剂治疗的癌症患者，需要接受持续的心电图监测。

(https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3033)