Nature：垃圾DNA不垃圾，它们在大脑疾病中发挥重

作者：杨超月

“垃圾DNA”（Junk DNA）是一个有些争议的术语。它在1972年被创造出来，用于描述人类基因组中的不编码蛋白质的DNA，它们占据了人类基因组的98%以上。随着这个名词被沿用下来，但近几十年的研究显示，这些所谓的“垃圾DNA ”并未休眠，而是发挥着重要调控作用。

近日，英国谢菲尔德大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：A mechanism for oxidative damage repair at gene regulatory elements 的研究论文。

这项研究表明，所谓的“垃圾DNA”或非编码DNA，也会出现损伤，而且如果不修复这些损伤，会导致神经退行性疾病的发生。这些发现有助于开发神经退行性疾病新的生物标志物和治疗方法。

论文的通讯作者 Sherif El-Khamisy 教授表示，一直以来，人们很大程度上忽视了“垃圾DNA”的修复，而这项研究表明，这一过程可能对神经类疾病的发生和发展有着重要影响。

之前有研究显示非编码DNA通过几种不同的机制与神经疾病有关，但DNA链的断裂和修复作用是一个新发现。

在这篇 Nature 论文中，研究团队发现，作为启动子（通常位于基因的上游，是RNA聚合酶识别、结合和开始转录的一段DNA序列，决定基因的转录活性）的非编码DNA，容易由于细胞代谢的氧化应激而导致断裂。

在理想情况下，启动子会在核有丝分裂器蛋白（NuMA）介导的过程中被修复。然而，如果 NuMA 蛋白耗尽，启动子的氧化损伤和DNA链断裂就会积累，从而导致功能障碍，最终导致阿尔茨海默病、痴呆症、运动神经元疾病等等。

Nature：垃圾DNA不垃圾，它们在大脑疾病中发挥重

论文的通讯作者 Sherif El-Khamisy 教授表示，修复非编码DNA中的DNA链断裂的重要意义，打开了一个全新的研究领域，针对这一方向的研究，可能帮助延缓或治疗包括痴呆在内的多种神经系统疾病。

此外，这些发现也可以应用于开发新的癌症疗法。非编码DNA的变异与癌症的发展有关，而非编码RNA（由非编码DNA转录而来）也被认为在癌症中发挥重要作用。

近年来，越来越多的研究人员在关注并揭示“垃圾基因组”的奥秘。除此之前，还有一些生物医药公司致力于开发靶向非编码DNA的疗法，例如 Rome Therapeutics，该公司目前已融资超1.2亿美元，专注于研究非编码DNA中的重复序列（这些重复序列占据人类基因组的60%），以寻找治疗癌症和自身免疫疾病的新疗法。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05217-8