基因药物系列（二）——基于病毒载体的遗传病治疗药物

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

基因药物通常由含工程化基因构建体的载体或递送系统组成,其活性成分可为DNA､RNA､基因改造的病毒､细菌或细胞,通过将外源基因导入靶细胞或组织,替代､补偿､阻断､修正特定基因,以达到治疗和预防疾病的目的。基因药物是当今最前沿的药物开发领域之一，在治疗遗传病、癌症、糖尿病，预防传染病等方面正不断取得突破性进展，主要包括遗传病治疗病毒、溶瘤病毒、基因编辑药物、mRNA药物、小核酸药物等。本文将重点对基于病毒载体的遗传病治疗药物进行介绍。

图：基于病毒载体的遗传病治疗药物

资料来源：公开资料整理

一、基于病毒载体的遗传病治疗药物作用原理

基因是DNA的片段，能够指导细胞蛋白质合成，而蛋白质是人生命活动的主要承担者，在人体中行使各种功能。如果基因发生突变，导致正常的功能蛋白质不能表达，就会导致遗传病。通过病毒载体，可以把表达正常功能蛋白质的基因运送至遗传病患者细胞内，正常的基因在患者细胞内可稳定表达正常的功能蛋白质，从而纠正基因突变导致的遗传病。

可以用作病毒载体的病毒有慢病毒（Lentivirus）、腺病毒(Adenovirus)、腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAV）、疱疹病毒（Herpes virus）等。其中腺相关病毒（AAV）尤其适合作为基因治疗的载体，因为这种病毒具备安全性好、宿主细胞范围广(分裂和非分裂细胞)、免疫源性低，在体内表达外源基因时间长等诸多优点。

二、遗传病治疗病毒发展历史

1970年美国医生斯坦利·科恩在未经监管部门批准的情况下，试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，但以失败告终。随后科学家们试图通过引入正常基因组替换突变基因组的方式，达到治疗目的。但在基因疗法的早期阶段，一直没有出现将外源基因传递给人类细胞的有效工具。直到20世纪80年代末，病毒载体技术逐步发展、监管体制日渐完善，才为遗传病治疗病毒提供了必要条件。

1990年，美国国立卫生研究院的安德森医生成功利用逆转录病毒载体治疗了一位患有重症联合免疫缺陷病（SCID）的小女孩。安德森首先抽取了患者的造血干细胞，然后在体外利用逆转录病毒载体将能够正确编码腺苷脱氨酶的基因插入到患者的造血干细胞基因组中，最后将这些基因工程改造后的造血干细胞重新输回小女孩体内。在治疗的半年内，患者体内的免疫T细胞水平就恢复了正常。

这项临床试验的成功对遗传病治疗病毒发展具有划时代意义。此后，世界各国都掀起了遗传病治疗病毒的研究热潮，但研究进展并不顺利。

1999年，美国少年Jesse在接受以腺病毒作为载体的先天性鸟氨酸转甲酰酶缺陷症基因疗法临床试验后，体内产生了严重的免疫反应，并于4天后去世。这名18岁少年成为了首名死于基因疗法临床试验的患者。

2000年-2003年，17名在法国接受病毒载体基因治疗的重症联合免疫缺陷综合征（SCID-X1）患者中，有5名患上了T细胞性白血病。病毒载体基因治疗再次受到重挫。

在以上惨痛的教训下，科学家们开始寻找失败的原因，发现运送基因的病毒载体——腺病毒（adenovirus）具有很强的免疫原性，在注射到人体内后可能导致细胞因子风暴。随后科学家们开始寻找更为安全的基因载体，发现腺相关病毒（AAV）具备良好的安全性，并且通过优化AAV的设计还能使这种载体发挥更大潜力。

2012年，欧盟委员会批准了UniQure公司基于AAV载体的Glybera上市，用于治疗一种罕见的脂蛋白脂酶缺乏症，这是全球上市的第一款病毒载体遗传病治疗药物。2017年，美国FDA批准Spark Therapeutics的Luxturna上市，用于治疗因 RPE65 基因突变导致的视网膜营养不良，这是美国FDA批准的首款基于AAV的基因疗法。2019年，FDA批准诺华基于AAV载体的Zolgensma上市，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。现在，基于病毒载体的遗传病治疗药物正迎来一个蓬勃发展的时代。

三、基于病毒载体的遗传病治疗药物主要产品和企业

目前基于病毒载体的遗传病治疗药物上市产品全部在国外，我国还没有产品上市，相关研究也处于临床前阶段。究其原因，一方面是这类药物研发难度大，另一方面这可能是因为大部分遗传病属于罕见病，患者群体较少，虽然这类药物定价高昂，但国内商业医疗保险体制不完善，这类药物上市后的收入很难覆盖研发成本。

1.诺华

2018年4月10日，诺华以87亿美元的现金收购AveXis，