结直肠癌全基因组关联分析研究进展及展望

作者：张馨予

　　结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤，和肺癌、乳腺癌一起，列为当前全球的三大恶性肿瘤。2018年全球新发结直肠癌病例共1 800 977例，占恶性肿瘤发病总数的10.2%，发病率在总人群中仅次于肺癌和乳腺癌，位列第三；死亡病例共861 663例，占恶性肿瘤死亡总数的9.2%，死亡率在总人群中仅次于肺癌，位列第二。在我国，随着人口老龄化及生活方式的改变，结直肠癌的发病率逐渐升高。据2018年国家癌症中心数据，2014年我国新发结直肠癌病例约为37万，占恶性肿瘤发病总数的9.74%，人口标化发病率为17.52/10万。其中男性结直肠癌发病例数是21.4万例，女性是15.6万例，人口标化发病率分别为20.72/10万和14.40/10万，发病率在男性中位于肺癌、胃癌、肝癌之后，在女性人群中位于乳腺癌、肺癌之后。结直肠癌死亡病例约为18万例，其中男性和女性结直肠癌人口标化死亡率分别为9.58/10万和6.33/10万，分别位居恶性肿瘤死亡率的第五位和第四位。结直肠癌严重影响人类健康，因此非常必要进一步研究其发病机制，为结直肠癌防治提供更好的方法。

　　结直肠癌的发生、发展是一个多步骤、多因素参与的过程，是遗传和环境因素共同作用的结果，其中遗传因素在结直肠癌中发挥了重要的作用。2%~5%的结直肠癌患者携带已知的遗传缺陷，如Lynch综合征、家族性腺瘤样息肉病、黑斑息肉综合征、幼年息肉综合征等，携带者罹患结直肠癌的风险极高。基于双生子的大规模流行病学研究表明，大约35%的结直肠癌与遗传因素相关。基于家系的关联研究发现了许多结直肠癌患者带有的易感基因遗传突变，但这些人群中罕见的、高外显率的基因遗传突变（如MMR基因的常见突变MLH1/MLH2）只能解释一小部分结直肠癌的发生、发展。基于“常见疾病，常见变异”假设，大部分结直肠癌患者的遗传易感性是由人群中多个常见的、低外显率的基因遗传突变共同作用所导致的。全基因组关联分析研究（genome-wide association study，GWAS）是在全基因组层面上开展的多中心、大样本、多阶段验证的遗传变异，即单核糖核酸多态位点（single nucleotide polymorphisms，SNP）与疾病的关联性研究，使我们有可能在全基因组范围内发现与疾病相关的基因遗传变异。自2007年第一篇关于结直肠癌GWAS文章发表至今，全球有关结直肠癌的GWAS研究已有数十项，发现了许多新的遗传易感位点，极大地推动了结直肠癌的遗传机制研究。为了进一步研究结直肠癌的遗传易感性，本文将对结直肠癌GWAS研究进展进行综述。

　　结直肠癌GWAS研究的现状

　　从2007年起，许多研究者对结直肠癌进行了GWAS研究，在结直肠癌的遗传机制方面取得了一些进展，发现了许多与结直肠癌相关的遗传变异位点和区域（表1）。

　　1.1 结直肠癌GWAS研究发现的易感区域

　　1.1.1 染色体8q24区域8q24区域是最早被发现与结直肠癌遗传易感性相关的区域，其标签位点有rs10505477、rs6983267、rs7014346和rs7837328，这些SNP的比值比（odds ratio，OR）位于1.1~1.3之间。后续研究证明，8q24区域的遗传变异不仅影响结直肠癌的遗传易感性，还与前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的遗传易感性相关，表明该区域的遗传变异可能影响多种肿瘤的遗传易感性。8q24区域内无蛋白编码基因，其两端连接有MYC基因和FAM84B基因。研究发现，8q24区域的遗传变异可能影响癌基因MYC的表达，进而影响肿瘤的发生发展。

　　1.1.2 染色体18q21区域18q21区域内的主要遗传位点有rs4939827、rs12953717和rs4464148，这3个SNP的OR值在1.1~1.2之间，且这3个SNP均位于SMAD7基因内含子内，相互间存在较高的连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）。众多研究表明TGF-β/SMAD信号通路与细胞增殖、分化和迁移有关，在结直肠癌的发生发展中起一定作用。

　　1.1.3 与TGFβ信号通路相关的位点研究发现，TGFβ信号通路与细胞增殖、分化、迁移密切相关，该信号通路的基因突变在结直肠癌的发生发展中发挥了重要的作用。除了前述18q21区域位点外，前期的结直肠癌GWAS研究中还发现了4个SNP标记的LD区域。这些区域包含了TGFβ信号通路中的相关基因，分别为GREM1（15q31/rs4779584）、骨形成蛋白BMP2（20p12/rs961253）、BMP4（14p22/rs4444235）、CDH1（16q22 /rs9929218和rs1862748）以及RPHN2基因（19q13.1/rs10411210和rs7259371）。这些位点单个效应都不大，OR值处于0.87~1.12之间，但可能是多个低效应的位点共同作用影响结直肠癌的遗传易感性。