基因编辑有望助力干细胞治疗糖尿病
患者来源的诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cell, iPSC）可诱导分化为多种疾病相关的细胞类型，作为疾病的体外细胞模型，在药物筛选以及细胞替代治疗等方面发挥巨大作用。多项研究表明，来源于糖尿病患者的 iPSC虽然可以通过诱导分化得到胰岛β细胞，但是这些细胞在胰岛素分泌方面依然存在缺陷，无法满足患者的需求。
胰腺中的胰岛β细胞死亡或者功能缺陷是导致糖尿病的主要原因，目前的治疗方案虽能短暂缓解病情，但是却无法达到根治的效果。Wolfram综合征是一种罕见的常染色体遗传病，常以1型糖尿病为首发症状，多在儿童或少年时期发病。近年来，研究表明大多数Wolfram综合征是由WFS1基因突变所致。
2020年4月22日华盛顿大学医学院的研究人员在Science Translational Medicine上发表研究成果。他们利用CRISPR-Cas9技术对胰岛素依赖糖尿病（Wolfram综合症）的患者皮肤来源的iPSC进行基因编辑，纠正了患者iPSC中WFS1存在的致病突变（图1），而后将分化得到的胰岛素分泌细胞移植入患有糖尿病的小鼠体内，成功将小鼠治愈。
在此项研究中，Millman教授利用几年前和同事研发的细胞培养方案（图2），经过6个阶段的培养，将经过基因编辑的iPSC诱导分化为胰岛β细胞，这些细胞可以更有效地分泌胰岛素来响应葡萄糖刺激。
为了评估矫正后WS-SC-β细胞用于替代治疗的潜力，研究人员分别将矫正后的WS-SC-β细胞、未矫正的WS-SC-β细胞移植以及人胰岛细胞到糖尿病小鼠中。移植矫正后WS-SC-β细胞的小鼠，血糖1周内下降至<200 mg/dl，糖尿病症状很快消失了。相比之下，未校正组的小鼠，虽可以产生胰岛素，但不足以逆转疾病。人胰岛移植与WS-SC-β矫正细胞表现相似，但速度较慢，两周后小鼠的血糖趋于正常，9天改善血糖耐受。在后续6个月检测中，移植未矫正WS-SC-β细胞和假手术组小鼠，无法控制血糖，而矫正WS -SC-β细胞组血糖一直维持在正常范围内。
矫正后的WS-SC-β细胞能够在体外表现出强劲的第一和第二阶段胰岛素分泌动态功能，而此前干细胞治疗糖尿病的相关研究中，干细胞这方面的功能均较弱、不存在或是未经证实。这项研究将使得临床上运用干细胞治疗糖尿病的过程变得更为容易，同时可能纠正Wolfram综合征患者的其他并发症，例如视觉障碍和神经问题。
本文通讯作者华盛顿大学医学院的Millman教授表示这是CRISPR-Cas9技术首次被用于这种单基因缺陷引发的糖尿病。这为临床上干细胞治疗糖尿病以及其他神经退行性疾病提供了新的策略，为基因疗法结合干细胞用于更多疾病打下了基础。
（山东省滨州市无棣县佘家镇中心卫生院 张玉报道）
（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2020-03期第6版文章，ID：yxckbsc2020030602。图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）
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