阿斯利康达格列净获FDA优先审评资格；罗氏10亿美

作者：杨超月

　　有望斩获第4款FDA批准疗法，Alnylam皮下注射RNAi疗法3期临床试验结果积极

　　Alnylam Pharmaceuticals公司近日宣布，其在研RNAi疗法vutrisiran，在治疗遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性患者的3期临床试验中达到9个月后的主要终点和两个次要终点。该公司计划在今年年初向美国FDA递交新药申请（NDA），如果获得批准，将成为Alnylam获得FDA批准的第四款RNAi疗法。

　　遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性是一种因为TTR基因突变引起的遗传性、进行性疾病，通常具有致死性。TTR基因突变导致异常淀粉样蛋白蓄积并损伤身体器官和组织，如外周神经和心脏，导致顽固性外周感觉-运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病，以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变性代表了重大未满足的医疗需求，发病率和死亡率显著，全球约有50，000人受累。诊断后的中位生存期为4.7年，心肌病患者的生存期只有3.4年。

　　Vutrisiran是一款在研皮下给药的RNAi疗法，它能够靶向和沉默特定mRNA，从而阻断野生型和突变体转甲状腺素蛋白的产生，延缓疾病进展。Alnylam在2018年首款获得FDA批准的RNAi疗法Onpattro就是治疗hATTR淀粉样变性的一款RNAi疗法，然而那款疗法需要每隔3周通过静脉注射给药。Vutrisiran利用了Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc-偶联递送平台，提高了它的效力和代谢稳定性，让患者只需每3个月接受一次皮下注射治疗。

　　▲Onpattro与vutrisiran简介（图片来源：参考资料[2]）

　　在名为HELIOS-A的随机、开放标签、全球性3期临床中，164名伴有多发性神经病（polyneuropathy）的hATTR淀粉样变性患者分别接受了vutrisiran或Onpattro的治疗。在接受治疗9个月后，与历史安慰剂组数据相比，vutrisiran组患者mNIS+7评分（评估神经病损伤的一种方式）的变化获得显著改善。评估生活质量，以及行走速度的指标也获得显著改善（p<0.001）。

　　DMD基因疗法首个3期临床试验完成第一例患者给药

　　辉瑞公司（Pfizer）近日宣布，其治疗杜氏肌营养不良（DMD）的在研基因疗法PF-06939926完成3期临床试验的首例患者给药。这一名为CIFFREO的3期临床试验预期在15个国家的55个临床试验中心入组99例4-7岁的非卧床男性患者。新闻稿指出，这是基因疗法治疗DMD患者的首个3期临床试验，对于这一患者群体来说是个重要的里程碑。

　　DMD是由于在X染色体上编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因上出现突变而导致的罕见遗传病。抗肌萎缩蛋白的缺失或缺陷，导致肌肉在收缩过程中出现慢性损伤，炎症发作，影响肌肉的再生。最终，肌肉被瘢痕组织或者脂肪代替。患者的肌无力症状在2-3岁时就很明显，随着肌肉组织和功能的不断丢失，在12岁时通常只能靠轮椅行动，20岁时需要辅助呼吸，在30-40岁时因为呼吸或心力衰竭而早夭。

　　辉瑞公司开发的PF-06939926是一款在研静脉注射基因疗法。它将由人类肌肉特异性启动子控制的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）转基因装在腺相关病毒9（AAV9）载体中。AAV9病毒载体具有向肌肉组织靶向递送转基因的能力。这款在研疗法已经被FDA授予孤儿药资格、罕见儿科疾病药物认定（rare pediatric disease designation）和快速通道资格。

　　图片来源：RF123

　　去年发布的1b期研究结果显示，9名6至12岁的DMD患者接受了PF-06939926的治疗。治疗12个月后，患者显示出持久和具有统计学意义的显著改善，包括微型抗肌萎缩蛋白表达的持续水平（使用液相色谱质谱法和免疫荧光染色法），以及NorthStar门诊评估量表（NSAA）得分的改善，这是一个经过验证的肌肉功能指标。

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