【科技前沿】蛋白降解新突破：清华陈晔光团
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PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术，通过把E3泛素连接酶和目标蛋白联系在一起，导致目标蛋白的泛素化修饰，从而被蛋白酶体分解成多肽和氨基酸。目标蛋白被降解后，PROTAC会被释放重用，继续破坏目标蛋白。
相比于其他的药物和疗法，PROTAC有许多潜在的优势，比如其组织分布广泛，可以口服给药。相比于其他疗法（如细胞治疗、抗体药物等），PROTAC的生产流程更简单。相比小分子药物，PROTAC可以靶向其更多小分子药物无法靶向的靶点，产生更好的效果。
最近几年，PROTAC技术飞速发展，已被证明是最具潜力、最有突破性的药物研发技术之一。尤其是近期在美国临床肿瘤年会（ASCO）上，PROTAC技术大放异彩。美国Arvinas公司公布了首个PROTAC药物的临床一期数据——靶向雄激素受体的PROTAC药物ARV-110在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者身上安全且有效。
在环境因素和生活方式的表象之下，科学家们对于结肠癌发病分子机制的认识也更加深入，许多基因被发现在病人肠道肿瘤组织中发生了突变，例如APC、 TP53、 KRAS、BRAF、 PIK3CA、SMAD4和CTNNB1等，涉及RAS-MAPK、P53、PI3K、TGF-β和Wnt/β-catenin等信号通路。
在众多信号通路之中，Wnt/β-catenin信号的过度激活对于结肠癌的发生发展是最重要的，超过80%的结肠癌患者肿瘤中出现了APC的失活突变或CTNNB1的激活突变，导致信使分子β-catenin蛋白在细胞中持续累积，最终导致Wnt/β-catenin信号过度激活和癌细胞的大量增殖。因此，通过抑制Wnt/β-catenin信号来达到抑癌作用成为一个受人瞩目的领域。
Wnt/β-catenin信号通路的成员主要包括分泌于细胞外的Wnt配体、跨细胞膜的受体复合物和细胞内的降解复合体，以及信使分子β-catenin。一方面，过去针对Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂作用靶点绝大多数集中在β-catenin的上游，不仅存在副作用，而且无法克服β-catenin的激活突变；另一方面，直接作用在β-catenin的抑制剂几乎都是化学小分子，由于β-catenin并无酶活性和小分子结合口袋，与其他蛋白的作用界面都很大，互作蛋白种类多且复杂，因此这类小分子抑制剂很难对β-catenin的功能进行彻底的抑制
而多肽相比于小分子有结合面积大，特异性高等优点，过去有文献报道订书肽xStAx能够在细胞层面通过结合β-catenin抑制Wnt信号，但是，在生物体内xStAx难以发挥作用。提高针对Wnt/β-catenin信号的多肽类抑制剂的生物活性，从而在生物体内发挥抑癌能力，成为一个很有应用前景的研究方向。
近日，清华大学陈晔光教授和上海大学胡宏岗教授作为共同通讯作者在 Cell Discovery 杂志发表了题为：A PROTAC peptide induces durable β-catenin degradation and suppresses Wnt-dependent intestinal cancer 的研究论文。
在该论文中，研究者利用蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术，在多肽xStAx基础上，设计合成了新的嵌合体多肽抑制剂xStAx-VHL，这个嵌合体多肽能够直接识别β-catenin蛋白并经由泛素化蛋白酶体途径促进其降解，不仅能在细胞层面抑制Wnt信号，而且在多种小鼠肿瘤模型中也能发挥很好的抑癌作用，更重要的是，对于结肠癌病人的肿瘤类器官也能发挥明显的抑癌效果。
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