3：仅一款获批，国内企业加速布局

作者：杨超月

免疫检查点抑制剂能够阻断肿瘤微环境中肿瘤细胞与 TIL 相互作用中的抑制性信号，恢复TIL对肿瘤细胞的免疫监视功能，达到抗肿瘤的作用。因此，免疫检查点抑制剂成为抗肿瘤领域的富矿，在这里已产生了PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）等多款重磅药物。

然而，靶向PD-1/PD-L1通路的疗法仍有许多患者治疗无效或治疗后复发。科学家们仍在继续寻找新的工具，来攻克癌症这一重大疾病。

免疫治疗新星——LAG-3靶向疗法

淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3），又称为CD233，是一种 I 型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族，主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。

Frédéric Triebel教授在20世纪80年代末发现了LAG-3。随着进一步的研究显示LAG-3可以与MHC II蛋白结合，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。

Triebel教授意识到LAG-3领域大有可为，于是在2001年创立了Immutep，专门开发靶向LAG-3的药物。

在LAG-3发现三十年后，今年3月首款LAG-3疗法终于获批上市。Opdualag 是百时美施贵宝开发的 First-in-class 双免疫疗法，由Relatlimab + Nivolumab 固定剂量组成，获美国FDA 加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。

LAG-3成为继 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 后第三个应用于临床的免疫检查点。

在抗肿瘤方面，LAG3的表达与特异性T细胞的免疫调节功能呈负相关，抑制LAG3功能可以增强特异性CD8 + T细胞的抗肿瘤作用；目前LAG3免疫检查点抑制剂已在黑色素瘤、乳腺癌、NSCLC 和胃癌等实体瘤中取得良好的疗效，而且与PD-1联用在临床试验中展现了很好的抗肿瘤协同作用。

在自身免疫性疾病方面，目前仅公开报道的两项LAG3单抗用于自免疾病，其技术均来源于Immutep。IMP731 (GSK781)是一种针对自身免疫性疾病的细胞毒性单克隆抗体，可杀死少数浸润自身免疫性疾病部位的LAG-3 +活化T细胞。IMP761 通过抑制少数自身抗原过度活化的T细胞，阻止其继续增殖，并对患者自身组织作出反应。

LAG-3全球在研管线分析

据药智数据显示，当前已有数十款LAG3 抗体药项目在研，其中 25 款已经进入到临床开发阶段，包括单抗、双抗、联合疗法。

全球在研LAG-3靶向疗法一览

数据来源：药智数据

目前，国际制药巨头BMS、默沙东、罗氏、勃林格殷格翰、再生元等多家企业参与进了LAG-3的竞争。

在适应症方面，LAG3 抗体主要与 PD-1 联合应用于肿瘤治疗。因此，拥有 K 药和 O 药两大超级重磅炸弹的默沙东和百时美施贵宝借免疫疗法赛道的先发优势继续跑在最前方。BMS 率先取得了首项批准，而默沙东的 MK-4280A 也已经在 2021 年 9 月首次启动 III 期临床，用于 PD-L1 阳性结直肠癌。

除了肿瘤适应症，Immutep和葛兰素史克共同开发的IMP731 (GSK781)用于溃疡性结肠炎适应症已进入2期临床，不过已于 2021 年 1 月停止；银屑病适应症也已进入1期临床。

在中国，布局LAG-3靶点的企业众多。

其中四川九章生物的绿原酸为小分子创新药。该药是四川九章巴西vs瑞士让球有限公司开发的1类新药，提取自忍冬科植物的干燥花蕾或带初开的花，可通过解除LAG3对免疫细胞的抑制发挥免疫抗肿瘤作用。

其余LAG-3靶点产品均为抗体类新药，研发靠前的企业包括恒瑞医药、信达生物、维立志博、时迈药业、复宏汉霖、科伦博泰、康方生物等。

今年5月，正大天晴与Symphogen（施维雅子公司）签订协议，引进 LAG3 单抗Sym-022，也加入了这一行列的竞争。

ASCO 2022年会上的LAG-3靶向疗法

正在召开的ASCO 2022年会上，LAG-3靶向疗法又有哪些新的临床进展？

默沙东公布MK-4280A最新临床结果

MK-4280A是默沙东在研LAG-3抗体favezelimab（MK-4280）与抗PD-1抗体Keytruda联合疗法。

在ASCO年会上，默沙东（MSD）公司将公布其治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的1/2期临床试验结果。ASCO摘要显示，在未接受过PD-1抑制剂治疗的患者中，favezelimab/Keytruda组合达到73%的客观缓解率，完全缓解率为23%。中位无进展生存期为19个月。

Immutep公布LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha更新数据

Eftilagimod alpha (E) 是一种可溶性 LAG-3 蛋白。在ASCO年会，Immutep公司将公布eftilagimod alpha联合默沙东公司Keytruda，一线治疗非小细胞肺癌患者的 II 期研究 (TACTI-002)最新数据。

截至2021 年 11 月，共有 114 名受试者入组。更新数据显示，这一组合疗法的总缓解率（ORR）达到37.3%，疾病控制率（DCR）为73.3%。而且在PD-L1无表达或低表达的患者群体中，这一组合疗法也达到31%的ORR。

维立志博公布LBL-007 的1期临床更新数据